Rivaroxabana

Rivaroxabana Alerta sobre risco à saúde
Nome IUPAC	(S)-5-cloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il) fenil]oxazolidin-5-il]metil} tiofeno-2-carboxamida
Outros nomes	BAY 59-7939
Identificadores
Número CAS	366789-02-8
PubChem	6433119
Código ATC	B01AF01
DCB n°	09637
Propriedades
Fórmula química	C19H18ClN3O5S
Massa molar	435.85 g mol^-1
Farmacologia
Via(s) de administração	oral
Classificação legal	℞-only (US)
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, εr, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

Rivaroxabana (comercializado com o nome Xarelto) é um fármaco que age como inibidor direto do fator Xa.^[1] É utilizado no tratamento de TVP (Trombose venosa profunda).

É um anticoagulante oral inventado e fabricado pela Bayer. A rivaroxabana é bem absorvida pelo intestino e a máxima inibição do fator Xa ocorre quatro horas após uma dose. Os efeitos duram cerca de 8-12 horas, mas a atividade do fator Xa não volta ao normal senão após 24 horas, pelo que é possível uma única dosagem diária.

Contraindicações

Devido à dificuldade associada ao manejo do sangramento, o rivaroxabana deve ser descontinuado pelo menos 24 horas antes da cirurgia, e reiniciado assim que a hemostasia adequada for estabelecida.^[2]

As recomendações de dosagem não recomendam a administração de rivaroxabana com drogas conhecidas como fortes inibidores combinados CYP3A4/P-glycoprotein porque isso resulta em concentrações plasmáticas significativamente maiores de rivaroxabana.^[3][4]

Efeitos adversos

O efeito adverso mais grave^[5][6] é a hemorragia, incluindo hemorragia interna grave.  Rivaroxabana está associado a taxas mais baixas de eventos graves e fatais de hemorragia do que a varfarina, mas está associado a maiores taxas de sangramento no trato gastrointestinal.^[7]

A partir de 2015, avaliações pós-marketing mostraram toxicidade hepática, e estudos adicionais são necessários para quantificar esse risco.^[8][9] Em 2015, o rivaroxabana foi responsável pelo maior número de casos notificados de lesões graves entre medicamentos regularmente monitorados para o Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS) da FDA.^[10]

Agente de reversão

Em outubro de 2014, a Portol a Pharmaceuticals concluiu os ensaios clínicos da Fase I e II para andexanet alfa como antídoto para inibidores do Fator Xa com poucos efeitos adversos, e iniciou os ensaios da Fase III.^[11] [12] A Andexanet alfa foi aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA em maio de 2018, sob o nome comercial AndexXa.^[13]

Mecanismo de ação

Rivaroxabana inibe tanto o Fator Xa livre quanto o fator xa no complexo protrombinase.^[14]  É um inibidor de fator direto seletivo Xa com um início de ação de 2,5 a 4 horas.^[15]  A inibição do Fator Xa interrompe a via intrínseca e extrínseca da cascata de coagulação sanguínea, inibindo tanto a formação de trombina quanto o desenvolvimento de trombos. Rivaroxabana não inibe trombina (fator II ativado), e nenhum efeito sobre plaquetas foi demonstrado.  Permite ajustes previsíveis de anticoagulação e dose e monitoramento de coagulação de rotina;  Não são necessárias restrições alimentares.

Heparina não fracionada (UFH), heparina de baixo peso molecular (LMWH) e fondaparinux também inibem a atividade do fator Xa, indiretamente, vinculando-se à antitrombina circulante (AT III) e devem ser injetadas, enquanto a varfarina, o fenoprocoumon e o acenocoumarol são antagonistas de vitamina K (VKA), diminuindo uma série de fatores de coagulação, incluindo o fator X.^[16]

Rivaroxabana tema farmacocinética previsível em um amplo espectro de pacientes (idade, sexo, peso, raça) e tem uma resposta de dose plana em uma faixa de oito doses (5–40 mg).^[17]  A biodisponibilidade oral é dependente de dose.^[3]  Doses de rivaroxabana com menos de 10 mg podem ser tomadas com ou sem alimento, pois apresentaram alta biodisponibilidade independente de se o alimento foi consumido ou não.^[18] Se o rivaroxabana é dado em doses orais de 15 mg ou 20 mg, ele precisa ser tomado com alimentos para ajudar na absorção de medicamentos e alcançar a biodisponibilidade adequada (≥ 80%).^[18][19]

Química

Estruturas químicas de linezolid (superior) e rivaroxabana (inferior). A estrutura compartilhada é mostrada em azul. Rivaroxabana tem uma semelhança estrutural impressionante com o antibiótico linezolid: ambas as drogas compartilham a mesma estrutura do núcleo derivado da oxazolidinona. Assim, rivaroxabana foi estudado para quaisquer possíveis efeitos antimicrobianos e para a possibilidade de toxicidade mitocondrial, que é uma complicação conhecida do uso de linezolide de longo prazo. ^{[citação necessária]} Estudos descobriram que nem rivaroxabana nem seus metabólitos têm qualquer efeito antibiótico contra bactérias Gram-positivas. ^{[citação necessária]} Quanto à toxicidade mitocondrial, estudos in vitro publicados antes de 2008 descobriram que o risco era baixo.

Histórico

Rivaroxaban foi inicialmente desenvolvido pela Bayer.^[20] Nos Estados Unidos, é comercializado pela Janssen Pharmaceuticals (uma parte da Johnson & Johnson).^[20] Foi o primeiro inibidor xa de fator direto disponível que é tomado pela boca.^[21]

Sociedade e cultura

Economia

O uso de rivaroxabana em vez de varfarina custa 70 vezes mais, de acordo com a Express Scripts Holding Co, a maior gerente de benefícios de farmácia dos EUA.  2016, a Bayer alegou que a droga era licenciada em 130 países e que mais de 23 milhões de pacientes haviam sido tratados.^[22]

Aprovação

Em setembro de 2008, a Health Canada concedeu autorização de comercialização para rivaroxabana para prevenir tromboembolismo venoso (VTE) em pessoas que foram submetidas a uma cirurgia eletiva de substituição total do quadril ou cirurgia total de reposição do joelho.^[3]

No mesmo mês, a Comissão Europeia também concedeu autorização de comercialização do rivaroxabana para evitar tromboembolismo venoso em adultos submetidos à substituição eletiva de quadril e joelho.

Em 1º de julho de 2011, a Food and Drug Administration (US FDA) dos Estados Unidos aprovou o rivaroxabana para profilaxia de trombose venosa profunda (DVT), o que pode levar à embolia pulmonar (PE), em adultos submetidos a cirurgia de reposição de quadril e joelho.

Em 4 de novembro de 2011, a FDA dos EUA aprovou o rivaroxabana para prevenção de derrame em pessoas com fibrilação atrial não valvular.

Ação legal

Em 25 de março de 2019, mais de 25.000 processos sobre rivaroxabana nos EUA foram resolvidos por US$ 775 milhões para serem pagos aos afetados. Os autores acusaram os fabricantes de drogas de não alertarem sobre os riscos de sangramento, alegando que seus ferimentos poderiam ter sido evitados se médicos e pacientes tivessem recebido informações adequadas.

Pesquisa

Pesquisadores do Duke Clinical Research Institute foram acusados de reter dados clínicos usados para avaliar o rivaroxabana.  Duke testou rivaroxabana em um ensaio clínico conhecido como o teste ROCKET AF.  O ensaio clínico, publicado em 2011 no New England Journal of Medicine e liderado por Robert Califf, então Comissário da FDA, considerou rivaroxabana mais eficaz do que a varfarina na redução da probabilidade de derrames isquêmicos em pacientes com fibrilação atrial.  A validade do estudo foi posta em causa em 2014, quando os patrocinadores farmacêuticos Bayer e Johnson & Johnson revelaram que os dispositivos de monitoramento de sangue inratio utilizados não estavam funcionando adequadamente, Uma análise subsequente da equipe de Duke publicada em fevereiro de 2016 descobriu que isso não tinha efeito significativo na eficácia e segurança no estudo.

A sub-representação das minorias raciais em ensaios clínicos tem sido notada. Em comparação com a varfarina, a eficácia e a segurança foram semelhantes entre os subgrupos raciais.

Efeitos Secundários

Os efeitos secundários podem ser bastante graves. Como com qualquer anticoagulante, o efeito adverso mais grave é o sangramento, incluindo hemorragia interna grave. Não existe atualmente qualquer antídoto para a rivaroxabana (ao contrário da varfarina, cuja ação pode ser revertida com a vitamina K ou complexo de protrombina concentrado), o que significa que o sangramento grave pode ser difícil de gerir. Um possível antídoto (andexanet alfa) está sendo investigado. As avaliações pós-comercialização mostraram sinais de toxicidade hepática associada à rivaroxabana, embora sejam necessários estudos para quantificar adequadamente o risco.^[23]

Xarelto® tem um aviso dentro da embalagem, para deixar claro às pessoas que usam a droga, que não devem descontinuá-la antes de conversar com seu profissional de saúde. Descontinuar a droga pode aumentar o risco de AVC (acidente vascular cerebral.) ^[24]

Em 2015, a rivaroxabana representou o maior número de casos notificados de lesões graves entre os medicamentos regularmente monitorados ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos (AERS) da FDA - Food and Drug Administration americana.^[25]

Referências

1. Preetpal S. Sidhu. «Direct Factor Xa Inhibitors as anticoagulants» (em inglês). Consultado em 1 de julho de 2010. Arquivado do original em 3 de março de 2016 
2. Sunkara, Tagore; Ofori, Emmanuel; Zarubin, Vadim; Caughey, Megan E.; Gaduputi, Vinaya; Reddy, Madhavi (13 de dezembro de 2016). «Perioperative Management of Direct Oral Anticoagulants (DOACs): A Systemic Review». Health Services Insights (Suppl 1): 25–36. ISSN 1178-6329. PMC 5156547. PMID 28008269. doi:10.4137/HSI.S40701. Consultado em 3 de maio de 2022 
3. «DailyMed - XARELTO- rivaroxaban tablet, film coated XARELTO- rivaroxaban tablet, film coated XARELTO- rivaroxaban kit XARELTO- rivaroxaban granule, for suspension». dailymed.nlm.nih.gov. Consultado em 3 de maio de 2022 
4. Mueck, Wolfgang; Kubitza, Dagmar; Becka, Michael (setembro de 2013). «Co-administration of rivaroxaban with drugs that share its elimination pathways: pharmacokinetic effects in healthy subjects: Drug interactions with rivaroxaban». British Journal of Clinical Pharmacology (em inglês) (3): 455–466. PMC 3769672. PMID 23305158. doi:10.1111/bcp.12075. Consultado em 3 de maio de 2022 
5. Commissioner, Office of the (29 de abril de 2022). «U.S. Food and Drug Administration». FDA (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
6. «Common and Rare Side Effects for Xarelto oral». www.webmd.com (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
7. Brown, Deanna G.; Wilkerson, Eric C.; Love, W. Elliot (1 de março de 2015). «A review of traditional and novel oral anticoagulant and antiplatelet therapy for dermatologists and dermatologic surgeons». Journal of the American Academy of Dermatology (em inglês) (3): 524–534. ISSN 0190-9622. PMID 25486915. doi:10.1016/j.jaad.2014.10.027. Consultado em 3 de maio de 2022 
8. Raschi, Emanuel; Poluzzi, Elisabetta; Koci, Ariola; Salvo, Francesco; Pariente, Antoine; Biselli, Maurizio; Moretti, Ugo; Moore, Nicholas; De Ponti, Fabrizio (agosto de 2015). «Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system: Liver injury and novel oral anticoagulants». British Journal of Clinical Pharmacology (em inglês) (2): 285–293. PMC 4541976. PMID 25689417. doi:10.1111/bcp.12611. Consultado em 3 de maio de 2022 
9. Russmann, Stefan; Niedrig, David F.; Budmiger, Mathias; Schmidt, Caroline; Stieger, Bruno; Hürlimann, Sandra; Kullak-Ublick, Gerd A. (agosto de 2014). «Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury». Journal of Hepatology (em inglês) (2): 293–300. doi:10.1016/j.jhep.2014.03.026. Consultado em 3 de maio de 2022 
10. «ISMP Ranks Xarelto Most Dangerous Drug in the United States». DrugNews (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
11. Mo, Yoonsun; Yam, Felix K. (fevereiro de 2015). «Recent Advances in the Development of Specific Antidotes for Target-Specific Oral Anticoagulants». Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy (em inglês) (2): 198–207. doi:10.1002/phar.1532. Consultado em 3 de maio de 2022 
12. «Possible Antidote Could Help Blood Thinner Patients In Bleeding Emergencies». DrugNews (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
13. Inc, Portola Pharmaceuticals (4 de maio de 2018). «U.S. FDA Approves Portola Pharmaceuticals' Andexxa®, First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors». GlobeNewswire News Room (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
14. Roehrig, Susanne; Straub, Alexander; Pohlmann, Jens; Lampe, Thomas; Pernerstorfer, Josef; Schlemmer, Karl-Heinz; Reinemer, Peter; Perzborn, Elisabeth (1 de setembro de 2005). «Discovery of the Novel Antithrombotic Agent 5-Chloro- N -({(5 S )-2-oxo-3- [4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2-carboxamide (BAY 59-7939): An Oral, Direct Factor Xa Inhibitor». Journal of Medicinal Chemistry (em inglês) (19): 5900–5908. ISSN 0022-2623. doi:10.1021/jm050101d. Consultado em 3 de maio de 2022 
15. Ansell, Jack E. (2019). «Outpatient Oral Anticoagulant Therapy». Elsevier (em inglês): 747–777. ISBN 978-0-323-46202-0. doi:10.1016/b978-0-323-46202-0.00037-6. Consultado em 3 de maio de 2022 
16. «New blood thinner 'antidote' to help doctors move past warfarin». Reuters (em inglês). 23 de dezembro de 2015. Consultado em 3 de maio de 2022 
17. Eriksson, Bengt I.; Borris, Lars C.; Dahl, Ola E.; Haas, Sylvia; Huisman, Menno V.; Kakkar, Ajay K.; Muehlhofer, Eva; Dierig, Christoph; Misselwitz, Frank (28 de novembro de 2006). «A Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban (BAY 59-7939), for Thromboprophylaxis After Total Hip Replacement». Circulation (22): 2374–2381. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074. Consultado em 3 de maio de 2022 
18. Stampfuss, Jan; Kubitza, Dagmar; Becka, Michael; Mueck, Wolfgang (1 de julho de 2013). «The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban». Int. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics (em inglês) (07): 549–561. ISSN 0946-1965. doi:10.5414/CP201812. Consultado em 3 de maio de 2022 
19. Turpie, A. G.G. (12 de dezembro de 2007). «New oral anticoagulants in atrial fibrillation». European Heart Journal (em inglês) (2): 155–165. ISSN 0195-668X. doi:10.1093/eurheartj/ehm575. Consultado em 3 de maio de 2022 
20. «Xarelto (rivaroxaban) FDA Approval History». Drugs.com (em inglês). Consultado em 3 de maio de 2022 
21. Fassiadis, Nicholas (dezembro de 2009). «Rivaroxaban, the first oral, direct factor Xa inhibitor». Expert Opinion on Pharmacotherapy (em inglês) (18): 2945–2946. ISSN 1465-6566. doi:10.1517/14656560903413559. Consultado em 3 de maio de 2022 
22. «twitter.com/bayerpharma». Twitter. Consultado em 3 de maio de 2022 
23. «Xarelto Side Effects -List Xarelto side effects by likelihood and severity.». WebMD. S.d. 
24. Não, indicado (s.d.). «Folheto informativo: Informação para o utilizador» (PDF). Bayer 
25. «ISMP Ranks Xarelto Most Dangerous Drug in the United States (ISMP classifica Xarelto a droga mais perigosa dos EUA - em inglês)». DrugNews. 28 de julho de 2016 

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