W 1538 r., po śmierci Karola z Egmond, Wilhelm objął tron sąsiadującej z włościami ojca Geldrii wybrany przez tamtejsze stany. To wywołało jednak konflikt z cesarzemKarolem V Habsburgiem, pragnącym samemu przejąć Geldrię w celu uzupełnienia swych niderlandzkich posiadłości. Na początku kolejnego roku zmarł ojciec Wilhelma i ten przejął także kompleks księstw naddreńskich: Kleve, Mark, Jülich, Berg i Ravensberg.
Mimo tych kontaktów konflikt z cesarzem skończył się porażką Wilhelma. Krótka wojna, w której początkowo Wilhelm odnosił sukcesy, ale ostatecznie musiał ulec oddziałom cesarskim, została zakończona traktatem zawartym w 1543 r. Na jego mocy Wilhelm musiał ustąpić z tronu w Geldrii oraz oświadczyć, że nie wprowadzi reformacji w swych księstwach. Musiał także porzucić sojusz z Francją – małżeństwo z Joanną z Nawarry zostało przez papieża Pawła III unieważnione w 1545 r., a w kolejnym roku Wilhelm poślubił w Ratyzbonie, w obecności samego cesarza jego bratanicę, arcyksiężniczkę Marię Habsburżankę, córkę późniejszego cesarzaFerdynanda I Habsburga. Ten związek jeszcze silniej związał Wilhelma z Habsburgami, odciągnął od książąt protestanckich i zakończył marzenia księcia o powiększeniu swej potęgi i niezależności.
W dalszym, długim okresie panowania Wilhelm troszczył się przede wszystkim o sprawy wewnętrzne. Starał się umocnić swój wpływ na sprawy religijne i społeczne. Zakładał szkoły wyższe i modernizował struktury administracyjne. Dążył też w celu zmniejszenia skutków wojny o niepodległość Niderlandów dla swoich krajów (wojska obu stron konfliktu niejednokrotnie pustoszyły ziemie Wilhelma). Mimo starań nie zdołał całkowicie zunifikować instytucji księstw, którymi władał, nie zdołał także wśród poddanych wytworzyć wspólnej świadomości przynależności do jednego państwa – wciąż to osoba księcia była głównym czynnikiem spajającym Kleve, Mark, Jülich, Berg i Ravensberg. W sprawach religijnych, po początkowych próbach wprowadzenia reformacji zahamowanych przez porażkę w wojnie z cesarzem, kontynuował politykę ojca, próbując reformować Kościół w duchu humanistycznym, nie opowiadając się jednak wyraźnie po żadnej ze stron konfliktu religijnego w Cesarstwie (żywiąc jednak sympatię dla protestantyzmu). Tolerancja księcia nie obejmowała jednak skrajnych odłamów protestanckich jak anabaptystów, a także Żydów, których osiedlania się w swych księstwach Wilhelm zakazał w 1558 r.
W 1575 r. zmarł Karol Fryderyk – starszy syn Wilhelma, planowany na jego następcę. Pozostał mu tylko jeden syn, przeznaczony wcześniej do stanu duchownego Jan Wilhelm, który jednak w latach 80. XVI w. ciężko zachorował. Wizja wymarcia dynastii otworzyła kwestię późniejszego następstwa tronu, w którą angażowali się członkowie książęcej rady. Wewnętrzne i wyznaniowe konflikty stopniowo osłabiały władzę książęcą w ostatnich latach życia także chorego Wilhelma. Zmarł w 1592 r. pozostawiając jako następcę chorego Jana Wilhelma. Został pochowany w kościele św. Lamberta w Düsseldorfie, gdzie w 1599 r. wzniesiono mu wciąż istniejący nagrobek.