Z wykształcenia finansistka, w 1995 ukończyła Fachhochschule für Finanzen Brandenburg w Königs Wusterhausen. Pracowała jako urzędniczka w administracji finansowej we Frankfurcie nad Odrą (1992–2000) i w Schwerinie (2000–2002), następnie w ministerstwie finansów Meklemburgii-Pomorza Przedniego[1].
W 2003 wstąpiła do Socjaldemokratycznej Partii Niemiec[2]. Była radną miejską w Schwerinie, wiceprzewodniczącą i przewodniczącą frakcji radnych socjaldemokratów. W latach 2008–2011 w regionalnym rządzie sprawowała urząd ministra do spraw społecznych i zdrowia, następnie w rządzie Meklemburgii-Pomorza Przedniego do 2013 była ministrem pracy, równouprawnienia i spraw społecznych. Od 2011 do 2014 jednocześnie wchodziła w skład landtagu. Awansowała także w partii – w 2009 została wiceprzewodniczącą federalnych struktur SPD[1][2].
W grudniu 2013 objęła stanowisko ministra do spraw rodziny, osób starszych, kobiet i młodzieży w trzecim rządzieAngeli Merkel[1]. Zakończyła urzędowanie w czerwcu 2017 w związku z planami powołania jej na premiera Meklemburgii-Pomorza Przedniego[3]. Na funkcję tę została wybrana 4 lipca 2017[4].
W czerwcu 2019 została jednym z trzech tymczasowych przewodniczących SPD, gdy z kierowania partią zrezygnowała Andrea Nahles. Ustąpiła z tej funkcji we wrześniu, motywując to zdiagnozowaniem u niej raka piersi[5]. W 2021 kierowani przez nią socjaldemokraci zwyciężyli w wyborach krajowych. Manuela Schwesig ponownie uzyskała wówczas mandat posłanki do landtagu[6]. Zawarła następnie koalicję rządową z Die Linke[7], pozostając na stanowisku premiera landu.
W 2023 została przewodniczącą Bundesratu na okres jednorocznej kadencji[8].