W latach 30. przejął nadzór nad dużą rodzinną plantacją bawełny w Sunflower County. Do końca życia, nawet po dojściu do wysokich godności, uważał się przede wszystkim za plantatora.
Nie ubiegał się wówczas o wybór na pozostałe dwa lata do wygaśnięcia mandatu Harrisona. Jego następcą został zwycięzca wyborów, kongresmenWall Doxey.
Senator po raz drugi (1943-1978)
Kiedy upłynęła kadencja Doxey starał się o nominację (wówczas, wobec głębokiej dominacji demokratów na południu, właściwymi wyborami były prawybory, gdyż od czasów rekonstrukcji, aż do późnych lat 60. czy 70. żaden republikanin nie został wybrany gubernatorem ani senatorem w regionie) na własną, sześcioletnią kadencję. Popierał go osobiście prezydent Franklin Delano Roosevelt.
Jednakże, po trudnej walce, to Eastland zdobył nominację. Wybierano go ponownie pięć razy, zawsze znaczną większością głosów. W 1966 jego konkurentem (dotychczas na prawyborach właściwie się sprawa kończyła) był republikanin Prentiss Walker, który został wysoko pokonany przez urzędującego senatora. Drugim taki przypadek miał miejsce w 1972, kiedy to Eastland został wybrany ponownie większością zaledwie 58% (czyli najmniejszą ze wszystkich swoich kampanii o fotel senacki). Był to rok, w którym Richard Nixon wygrał wybory z Missisipi. Sam Nixon nie popierał kandydata republikanów, Gila Carmichaela, nie chcąc antagonizować sobie konserwatywnych demokratów, którzy wtedy mocno go popierali.
Stanowisko w sprawie praw obywatelskich i zarzuty o rasizm
Z prezydentem Johnsonem
Aczkolwiek w owym czasie większość senatorów z południa uchodziła za przeciwników rozszerzenia praw obywatelskich dla ludności murzyńskiej (przy czym wielu z nich czyniło to z oportunizmu, poczucia zobligowania wobec swych białych wyborów, a potem zmienili stanowisko), Eastland uchodził jednoznacznie, co potwierdzały jego liczne publiczne wypowiedzi, jak i komentarze wtajemniczonych, przekonanym rasistą. Zarzucano mu też poglądy antysemickie (powiedział kiedyś do senatora Jacoba K. Javitsa, liberalnego republikanina z Nowego Jorku i podówczas jedynego senatora żydowskiego pochodzenia: nie lubię cię – ani twojej rasy).
Po ogłoszeniu decyzji Sądu Najwyższego w sprawie Brown v. Board of Education, która zakazała w 1954 uprawiania segregacji rasowej w publicznych placówkach oświatowych, oświadczył, iż Sąd Najwyższy zniszczył konstytucję.
Innymi pamiętnymi przykładami jego postawy w tych sprawach, była m.in. jego postawa w trakcie debaty nad mianowaniem afroamerykańskiego prawnika, przyszłego sędziego Sądu Najwyższego Thurgooda Marshalla do jednego z sądów federalnych. Eastland nawoływał do mianowania na to stanowisko Harolda Coksa i powiedział prokuratorowi generalnemu Robertowi Kennedy’emu: powiedz swemu bratu (tj. prezydentowi Johnowi F. Kennedy’emu), że jeżeli dacie mi Coksa, ja dam wam tego murzyna.
Kiedy trzej inspektorzy ds. przestrzegania postanowień ustaw o prawach obywatelskich, Mickey Schwerner, James Chaney oraz Andrew Goodman, zaginęli podczas swej wizyty w Missisipi (zamordował ich Ku Klux Klan), Eastland przekonywał prezydenta Lyndona B. Johnsona, że KKK „nie istnieje w jego stanie” i że „to była wina tych murzynów. Pomagali komunistom”.
Po śmierci senatora Allena J. Ellendera z Luizjany, Eastland został najdłużej piastującym mandat senatorem demokratycznym i automatycznie przewodniczącym pro tempore Senatu (najstarszy stażem senator w ogóle w tym czasie, George Aiken z Vermont, był republikaninem). Funkcję tę pełnił do samego odejścia z Senatu.
Nie ubiegał się o reelekcję w 1978. Wybory wygrał zasiadający do dziś republikanin Thad Corchan, pierwszy reprezentant tej partii na fotelu senackim z Missisipi od ponad stu lat. Jako że Eastland ustąpił wcześniej z urzędu, bo w grudniu, a nie, wraz z ustawowym końcem kadencji 3 stycznia1979, Corchan objął swój mandat wcześniej.
