Foruten handel og tjenester består Sandnessjøens næringsliv av maritim virksomhet, verftsvirksomhet og i senere år oljevirksomhet. Sandnessjøen er ett viktig knutepunkt og handelssted for skipstrafikk og næringsliv for det tallrike øysamfunnet rundt Sandnessjøen by. Viktige bedrifter er hovedsykehuset Helgelandssykehuset, Helgelandske, og Slipen Mekaniske.
Sandnessjøens nabobyer er Mosjøen i sørøst og Brønnøysund i sør. Sandnessjøen er kjent som byen under fjellkjeden Sju søstre.
Med sin beliggenhet var Sandnessjøen fra gammel tid sete for skippere. På 1600-tallet trer Sandnessjøen frem som borgerleie, som det fantes mange av langs Nord-Norges kyst. Den første kjente borgeren på Sandnessjøen var bergensborgeren og senere trondhjemsborgeren Peder Nielsen Aars, opprinnelig fra Århus i Danmark. Han ble etterfulgt av sin sønn, trondhjemsborgeren Hans Pedersen Aars, som straks gav borgerleiet videre til sin bror, Peder Pedersen Aars. Etter slekten Aars overtok omkring 1713 slekten Walnum på Sandnessjøen. I de kommende årene fulgte flere personer og familier, og etter 1875 også firmaer, som eiere av borgerleiet.
Mellom 1899 og 1965 var Sandnessjøen egen kommune som bestod delvis av by og delvis av land. Stamnes kommune ble den 1. juli i 1899 utskilt fra Alstahaug kommune. Den 1. juli 1915 ble dagens Leirfjord kommune skilt ut fra Stamnes. Stamnes kommune endret i 1948 navn til Sandnessjøen kommune. Denne kommunen ble i 1965 sammen med Alstahaug og Tjøtta kommuner slått sammen til storkommunen Alstahaug. Sandnessjøen hadde aldri formell status som by/ladested, i motsetning til nabobyene Mosjøen og Brønnøysund. På den andre siden fikk Sandnessjøen i 1999 moderne bystatus etter vedtak i kommunestyret.
Næringsliv og industri
Sandnessjøen betjenes av Stokka lufthavn. Med godt utbygget havn og lange kaier er byen et trafikknutepunkt for Ytre Helgeland. Sandnessjøen anløpes av Hurtigruten og er endeanløpssted for hurtigbåttjenesten Nordlandsekspressen. Det går båter sørover, til øyene og til Bodø. Det går buss til Mosjøen. Derfra går det tog fra Mosjøen stasjon på Nordlandsbanen.
Transportselskapet Helgelandske har sin hovedadministrasjon i Sandnessjøen. Sandnessjøens sykehus er del av Helgelandssykehuset. Med sine om lag 300 ansatte er sykehuset byens største arbeidsgiver. Ellers utgjør industrien en viktig del av byens sysselsetting. Sandnessjøen er den nærmeste byen og handelsstedet for kommuner som Herøy, Dønna og Leirfjord.