Welles ble født i Kenosha i Wisconsin og hadde en uvanlig barndom. Hans foreldre presset på for at hans eldre bror Dickie skulle bli en kjent person. Dickie Welles passet ikke i foreldrenes tiltenkte rolle og endte tilslutt opp som uteligger. Orson ble da foreldrenes nye vidunderbarn, og det passet han utmerket, selv om hans forhold til andre mennesker tok skade av foreldrenes ensidige fokusering på å gjøre han til et vidunderbarn.
Sommeren 1938 begynte Welles og Mercury Theatre ukentlige sendinger av korte hørespill basert på klassiske eller populære litterære verker. Sendingen 30. oktober var en variant av Herbert George WellsKlodenes kamp, laget slik at den lignet mest mulig på en nyhetssending som brøt inn et vanlig musikkprogram, og beskrev marsboernes landgang i Grovers Mill i New Jersey. Denne sendingen gjorde Welles kjent i hele USA. Han nøt godt av publisiteten sendingen hadde skapt og sikret seg en kontrakt på tre filmproduksjoner fra Hollywoodselskapet RKO Pictures.
Welles ble igjen sentrum for alles oppmerksomhet da han utgav sin første film, Citizen Kane, i 1941. En sladderspaltist overbeviste avismagnaten William Randolph Hearst at det var han som var grunnlaget for hovedpersonen i filmen. Resultatet var at Hearsts medieimperium boikottet filmen helt. Da filmen ble sluppet ble det helt overskygget av de nye filmatiske ideene Welles hadde gitt sitt fulle utløp i filmen.
Welles' andre film var den mer tradisjonelle Familien Amberson, basert på den pulitzerprisvinnende boken av Booth Tarkington, som ledelsen i RKO håpet ville gjøre opp for den relative kommersielle blunderen Citizen Kane hadde vært. Under produksjonen av denne filmen ble Welles spurt av amerikanske myndigheter om å lage en dokumentar om Sør-Amerika. Welles forlot filmsettet etter bare å ha gått gjennom den første grovklippingen, da han trodde at fremtidlige redigeringsbeslutninger kunne bli gitt med telegram. På denne tiden slet RKO med dårlige finanser. Siden de fryktet enda en kommersiell blunder tok de over kontrollen over filmen. Blant annet la de til en ny slutt, mens Welles originale slutt ble slettet permanent.
Etter tre nye forsøk på å arbeide innenfor Hollywoodsystemet forlot Welles Hollywood i 1948. Welles var innom Hollywood en liten stund i 1958 for å lage Med alle midler. Denne ble også ble slaktet av ledelsen, men siden ble den restaurert til noe som lå nærmere Welles originale film. Resten av regikarrieren produserte Welles filmer i Europa. Hans filmer var selvfinansierte eller produsert av sympatiske produsenter. På nesten alle disse prosjektene var det Welles som hadde det siste ordet, og denne selvstendigheten resulterte også i små budsjetter og tekniske fasiliteter. Til tross for disse tilbakeslagene var en del av Welles verker noen av de beste fra denne perioden.
Welles hadde ofte roller i sine egne filmer og skrev også manuset. Flere av disse manusene var basert på engelsk litteratur, som Macbeth, Jane Eyre og Chimes at Midnight. I Welles' karrière vant han én Oscar og ble nominert til to andre. I 1971 fikk han en æres-Oscar.
Welles var hele tiden en ganske velfødd person. I de siste årene av hans liv led han av ekstrem fedme.[trenger referanse] Han tjente en del penger med å stille opp i forskjellige reklamer for vin, pølser og korrespondansekurs.[trenger referanse] Welles døde i sitt hjem i Hollywood i California av hjerteinfarkt.
^ The Peerage person ID p60735.htm#i607343, besøkt 7. august 2020[Hentet fra Wikidata]
^«Orson Welles is Divorced by Wife», publisert i Evening Independent, bind 33, hefte 76, side(r) 1, spalte 8, utgitt 1. februar 1940, besøkt 6. januar 2025[Hentet fra Wikidata]