Iniesta er en av Barcelonas egenproduserte spillere. Han gikk gradene i klubbens juniorakademi La Masía, og debuterte på førstelaget som 18-åring, i 2002. Fra 2004/05-sesongen var han fast etablert på Barcelonas midtbane, hvor han sammen med blant andre Xavi og Sergio Busquets har lagt mye av grunnlaget for lagets karakteristiske tiki-taka-fotball. Med sin høyt utviklede teknikk var Iniesta en vesentlig del av Barcelona-laget som i 2009 vant seks av seks mulige nasjonale og internasjonale titler, som første lag i historien.
Etter at Xavi forlot klubben i 2015, ble Iniesta kaptein for Barcelonas førstelag.
Den 27. april 2018 ble det offentliggjort at Andres Iniesta skulle forlate Barcelona sommeren 2018, etter seksten sesonger i klubbens seniortropp.[8]
Vissel Kobe
Den 24. mai 2018 skrev han under for den japanske klubben Vissel Kobe[9] der han ble utnevnt til kaptein. Han har kontrakt med Vissel Kobe frem til 2023.
Spania
Iniesta spilte også fast på det spanske landslaget. Her brukte han trøye nummer 6. I februar 2007 scoret han sitt første landslagsmål for de røde da Spania slo England 1-0 på Old Trafford.
Den 11. juli 2010 scoret Iniesta vinnermålet i VM-finalen mellom Spania og Nederland, 11 minutter ut i andre ekstraomgang og sørget for at Spania ble verdensmester i fotball for første gang. Han var også med å vinne EM i 2008 og 2012 etter å ha slått henholdsvis Tyskland 1-0 og Italia 4-0 i finalene.