Zijn keuze werd sterk bevorderd door Hildebrand (zijn opvolger als paus Gregorius VII), die zijn grote steun is geweest. Zijn pauskeuze, conform het decreet van zijn voorganger Nicolaas II zónder vorstelijke inmenging, werd aanleiding tot een kortstondig schisma (tegenpaus Honorius II; synode van Mantua in 1064)
Hij voerde een steeds straffer geleid saneringsprogramma, dat simonie en lekeninvestituur bestreed, maar door de versterking van de pauselijke invloed tot conflicten leidde met de jonge Hendrik IV in Duitsland (Investituurstrijd).