Paus Clemens kocht Avignon voor de pausen en voerde oppositie tegen keizer Lodewijk de Beier. Tijdens de pest van de jaren 1348-1350 verleende hij asiel aan de joden in Avignon. Hij veroordeelde de flagellanten, die al boete doend door Europa trokken en de joden de schuld gaven van de pest. Zelf ging hij wonen op de binnenplaats van het Avignon en liet kampvuren aansteken om zich heen, om de lucht te zuiveren. Doordat de vlooien die de pest droegen inderdaad werden tegengehouden door het vuur, werd hij niet ziek. In 1342 benoemde hij vijf van zijn neven tot kardinaal, en in 1348 nog eens drie van zijn neven, waaronder Pierre Roger, de latere paus Gregorius XI. Hij stierf in 1352 aan de gevolgen van nierfalen.
