Zafirlukast

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Zafirlukast
Nome IUPAC
ciclopentil {3-​[2-​metossi-​4-​({[(2-​metilfenil)​sulfonil]​amino}​carbonil)​benzil]-​1-​metil-​1H-​indol-​5-​il}​carbammato
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC31H33N3O6S
Massa molecolare (u)575.676 g/mol
Numero CAS107753-78-6
Numero EINECS663-705-8
Codice ATCR03DC01
PubChem5717
DrugBankDBDB00549
SMILES
CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC(=C(C=C2)CC3=CN(C4=C3C=C(C=C4)NC(=O)OC5CCCC5)C)OC
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		orale
Dati farmacocinetici
BiodisponibilitàBuona, anche se non ben conosciuta
MetabolismoEpatico, mediato da CYP2C9
Emivita10 ore
Escrezionebiliare
Indicazioni di sicurezza
Frasi H413
Consigli P---[1]
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Zafirlukast è un farmaco antiasmatico che agisce bloccando i recettori per i leucotrieni[2] in particolare il recettore dei cisteinil-leucotrieni (CysLT).[3]

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via orale zafirlukast raggiunge la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) entro 2-3 ore (Tmax).[4] L'emivita terminale di zafirlukast è approssimativamente di 10 ore. Non è ancora ben nota la biodisbonibilità del farmaco. Tuttavia la molecola raggiunge buoni livelli plasmatici.[5]. La somministrazione del farmaco con un pasto standard ne aumenta la variabilità della biodisponibilità, e nella maggior parte dei casi la riduce in modo significativo (di circa il 40%). Nell'organismo zafirlukast subisce un ampio metabolismo epatico. I citocromi coinvolti nel metabolismo sono il CYP2C9 e in parte CYP3A4.[6] Studi con dosi radiomarcate hanno evidenziato che circa il 10% viene eliminato con le urine e l'89% tramite le feci.[7] Nelle urine non è possibile rintracciare il farmaco in forma immodificata. I metaboliti presenti nel plasma umano sono almeno 90 volte meno potenti del composto precursore. Zafirlukast si lega tenacemente alle proteine plasmatiche (circa per il 99%) ed in particolare all'albumina.[8]

Farmacodinamica

È un inibitore dei recettori dei leucotrieni, in particolare del recettore dei cisteinil-leucotrieni di tipo 1(CysLT1), nelle vie respiratorie umane. I cisteinil-leucotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) sono degli eicosanoidi (fattori infiammatori) rilasciati da diverse cellule, tra cui mastcellule ed eosinofili. I leucotrieni, una volta legati ai loro specifici recettori, causano molteplici effetti che vanno dalla contrazione della muscolatura liscia bronchiale, all'edema delle vie aeree, all'aumentata secrezione di muco, all'aumentata permeabilità vascolare, al reclutamento degli eosinofili (aumento dei granulociti eosinofili nel circolo periferico e nelle vie aeree). I leucotrieni sono quindi uno dei fattori responsabili dell'attacco asmatico.[2] Zafirlukast, e molecole simili come il montelukast, sono antagoniste di tali recettori, funzionando cioè attraverso un meccanismo di saturazione recettoriale. Ciò significa che, legandosi ai recettori, non evocano alcuna risposta, ma impediscono meccanicamente ai ligandi fisiologici di interagirvi. I leucotrieni perciò, trovando i recettori occupati, non possono attivare la trasduzione del segnale che induce la broncocostrizione. A dimostrazione di ciò in studi clinici sperimentali zafirlukast si è dimostrato in grado di inibire la broncocostrizione causata dall'inalazione di leucotrieni D4 (LTD4).[9] Zafirlukast inoltre inibisce la risposta broncocostrittiva indotta da svariati tipi di stimoli, fra cui l'inalazione di biossido di zolfo e metacolina.[10][11]

Usi clinici

Zafirlukast è indicato nella profilassi e nel trattamento cronico dell'asma bronchiale. Al contrario dei farmaci beta 2 agonisti selettivi, zafirlukast non serve per la terapia dell'attacco acuto di asma, né deve essere considerato una terapia sostitutiva dei corticosteroidi somministrati per via inalatoria. Il farmaco trova invece la propria applicazione nella prevenzione e nell'inibizione dell'insorgenza dell'asma,[7] benché si sia dimostrato meno efficiente dei corticosteroidi assunti per via inalatoria.[5] Un ulteriore utilizzo si ha nei soggetti particolarmente sensibili all'azione broncocostrittrice dell'aspirina e di altri FANS,[12] così come nel trattamento sintomatico della rinite allergica stagionale, sempre nei soggetti in cui è indicato per la terapia dell'asma.

Effetti collaterali

Tipi di reazioni Comuni (>1/100, <1/10) Non comuni
(>1/1.000, <1/100)		 Rare
(>1/10.000, <1/1.000)		 Molto rare (<1/10.000) Frequenza non nota
Disturbi del sistema nervoso
  • Cefalea
Disturbi gastrointestinali
  • Nausea
  • Vomito
  • Dolore addominale
Disturbi epatobiliari
  • Iperbilirubinemia
  • Epatite fulminante
  • Insufficienza epatica
Malattie respiratorie, toraciche e mediastiniche
  • Epistassi
Disturbi psichiatrici(2)
Disturbi vascolari
  • Vasculiti[24]
  • Disturbi della coagulazione

(1) In alcuni soggetti che fanno uso degli antagonisti recettoriali dei leucotrieni è stata segnalato un minimo aumento dell'incidenza della sindrome di Churg-Strauss.[5], evento che può derivare dallo smascheramento di tale fenomeno autoimmune dopo la sospensione dei farmaci corticosteroidei.

(2) Nel giugno del 2009, la Food and Drug Administration (FDA) emette un box warning,[25] per tutti gli antileucotrienici, sulla scorta delle analisi di Farmacovigilanza. In questo avviso l'agenzia del farmaco statunitense segnalava che: Tra gli eventi neuropsichiatrici segnalati, nei casi di sorveglianza post-marketing, vi sono agitazione, aggressività, ansia, alterazioni dei sogni e allucinazioni, depressione, insonnia, irritabilità, irrequietezza, pensieri e comportamenti suicidari (compreso il suicidio) e tremore.

Controindicazioni

Il farmaco è controindicato nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo, oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti presenti nella formulazione farmaceutica. Il farmaco è inoltre controindicato in soggetti affetti da insufficienza epatica grave, in donne in stato di gravidanza e nelle donne che allattano al seno. La sospensione del corticosteroide a favore dell'inibitore recettoriale per i leucotrieni dovrebbe essere evitata in soggetti con notevole eosinofilia. Zafirlukast e farmaci simili (come montelukast) non sono infatti in grado di deprimere le reazioni sistemiche sostenute dagli eosinofili.[12]

Dosi terapeutiche

Negli adulti e negli adolescenti di almeno 12 anni di età la dose consigliata è pari a 20 mg, due volte al giorno.[26] In casi particolari può essere necessario aumentare la dose fino a 40 mg, sempre due volte al giorno. È comunque bene non superare questo dosaggio, che deve essere considerato la dose massima consigliata. Si deve inoltre evitare di assumere il farmaco durante i pasti, in quanto il cibo può comportare una diminuzione della biodisponibilità della molecola. L'elevata compliance dell'assunzione orale di compresse, rende questi farmaci particolarmente adatti ai bambini e a soggetti che non tollerano l'insufflazione del preparato farmacologico[2].

Interazioni

  • Anticoncezionali orali: la co-somministrazione con zafirlukast non sembra determinare alcuna interazione negativa.
  • Acido acetilsalicilico: la terapia concomitante con zafirlukast può comportare un aumento dei tassi plasmatici di quest'ultimo, (circa il 45%), ma è improbabile che tale incremento possa comportare effetti clinicamente rilevanti.
  • Eritromicina: la co-somministrazione si associa ad una riduzione dei tassi plasmatici di zafirlukast pari a circa il 40%.
  • Azitromicina, claritromicina, 14-idrossiclaritromicina: la contemporanea assunzione di zafirlukast non altera la farmacocinetica di queste sostanze.[27]
  • Teofillina: la somministrazione contemporanea di teofillina e zafirlukast causa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'antileucotriene (circa il 30%), mentre i livelli plasmatici di teofillina non si alterano. In letteratura medica è però sehnalato un caso di incremento della teofillinemia fino a livelli tossici.[28]
  • Terfenadina: la co-somministrazione comporta una riduzione del 54% circa dell'AUC di zafirlukast, ma non sembra alterare in alcun modo i livelli plasmatici di terfenadina. È comunque bene monitorare con attentione i pazienti che ricevono la terapia concomitante.[29][30]

Gravidanza e allattamento

Negli studi sperimentali sugli animali, zafirlukast non ha mostrato alcun effetto apparente sulla fertilità, non ha evidenziato effetti teratogeni né tossicità fetale. Mancano comunque dati certi sulla sicurezza d'impiego della molecola nella donna in stato di gravidanza. Per questo motivo zafirlukast può essere utilizzato nelle donne gravide solo se ritenuto indispensabile e dopo aver attentamente valutato i rischi potenziali della terapia rispetto ai possibili benefici attesi.

Il farmaco viene escreto nel latte materno e non deve essere quindi somministrato in donne che allattano al seno.

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 24.09.2010
  2. ^ a b c Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  3. ^ JS. Kelloway, Zafirlukast: the first leukotriene-receptor antagonist approved for the treatment of asthma., in Ann Pharmacother, vol. 31, n. 9, Set 1997, pp. 1012-21, PMID 9296243.
  4. ^ JD. Fischer, MH. Song; AB. Suttle; WD. Heizer; CB. Burns; DL. Vargo; KL. Brouwer, Comparison of zafirlukast (Accolate) absorption after oral and colonic administration in humans., in Pharm Res, vol. 17, n. 2, Feb 2000, pp. 154-9, PMID 10751029.
  5. ^ a b c Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  6. ^ WJ. Calhoun, Anti-leukotrienes for asthma., in Curr Opin Pharmacol, vol. 1, n. 3, Jun 2001, pp. 230-4, PMID 11712744.
  7. ^ a b ME. Krawiec, SE. Wenzel, Leukotriene inhibitors and non-steroidal therapies in the treatment of asthma., in Expert Opin Pharmacother, vol. 2, n. 1, Gen 2001, pp. 47-65, DOI:10.1517/14656566.2.1.47, PMID 11336568.
  8. ^ PN. Dekhuijzen, PP. Koopmans, Pharmacokinetic profile of zafirlukast., in Clin Pharmacokinet, vol. 41, n. 2, 2002, pp. 105-14, PMID 11888331.
  9. ^ LJ. Smith, LA. Hanby; BJ. Lavins; SG. Simonson, A single dose of zafirlukast reduces LTD4-induced bronchoconstriction in patients on maintenance inhaled corticosteroid therapy., in Ann Allergy Asthma Immunol, vol. 81, n. 1, Lug 1998, pp. 43-9, DOI:10.1016/S1081-1206(10)63108-0, PMID 9690572.
  10. ^ SC. Lazarus, HH. Wong; MJ. Watts; HA. Boushey; BJ. Lavins; MC. Minkwitz, The leukotriene receptor antagonist zafirlukast inhibits sulfur dioxide-induced bronchoconstriction in patients with asthma., in Am J Respir Crit Care Med, vol. 156, n. 6, Dic 1997, pp. 1725-30, PMID 9412547.
  11. ^ P. Carratù, N. Morelli; AX. Freire; M. Pugazhenthi; S. Guerra; R. Umberger; L. Allegra, Effect of zafirlukast on methacholine and ultrasonically nebulized distilled water challenge in patients with mild asthma., in Respiration, vol. 70, n. 3, pp. 249-53, PMID 12915743.
  12. ^ a b ST. Holgate, P. Bradding; AP. Sampson, Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy., in J Allergy Clin Immunol, vol. 98, n. 1, Lug 1996, pp. 1-13, PMID 8765812.
  13. ^ JF. Reinus, S. Persky; JS. Burkiewicz; D. Quan; NM. Bass; TJ. Davern, Severe liver injury after treatment with the leukotriene receptor antagonist zafirlukast., in Ann Intern Med, vol. 133, n. 12, Dic 2000, pp. 964-8, PMID 11119397.
  14. ^ S. Danese, I. De Vitis; A. Gasbarrini, Severe liver injury associated with zafirlukast., in Ann Intern Med, vol. 135, n. 10, Nov 2001, p. 930, PMID 11712893.
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  16. ^ GC. Actis, A. Morgando; M. Lagget; E. David; M. Rizzetto, Zafirlukast-related hepatitis: report of a further case., in J Hepatol, vol. 35, n. 4, Ott 2001, pp. 539-41, PMID 11682043.
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  24. ^ M. Soy, H. Ozer; A. Canataroglu; D. Gumurdulu; E. Erken, Vasculitis induced by zafirlukast therapy., in Clin Rheumatol, vol. 21, n. 4, Ago 2002, pp. 328-9, DOI:10.1007/s100670200086, PMID 12189465.
  25. ^ Food and Drug Administration, Updated Information on Leukotriene Inhibitors: Montelukast (marketed as Singulair), Zafirlukast (marketed as Accolate), and Zileuton (marketed as Zyflo and Zyflo CR), su fda.gov, FDA, 28 agosto 2009. URL consultato il 4 luglio 2013.
  26. ^ Harrison, Principi di Medicina Interna (16ª edizione), New York - Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-2459-3.
  27. ^ KW. Garey, CA. Peloquin; PG. Godo; AN. Nafziger; GW. Amsden, Lack of effect of zafirlukast on the pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, and 14-hydroxyclarithromycin in healthy volunteers., in Antimicrob Agents Chemother, vol. 43, n. 5, Mag 1999, pp. 1152-5, PMID 10223928.
  28. ^ RK. Katial, RC. Stelzle; MW. Bonner; M. Marino; LR. Cantilena; LJ. Smith, A drug interaction between zafirlukast and theophylline., in Arch Intern Med, vol. 158, n. 15, pp. 1713-5, PMID 9701106.
  29. ^ JC. Adkins, RN. Brogden, Zafirlukast. A review of its pharmacology and therapeutic potential in the management of asthma., in Drugs, vol. 55, n. 1, Gen 1998, pp. 121-44, PMID 9463793.
  30. ^ AB. Suttle, RN. Brogden, The pharmacokinetics of zafirlukast and terfenadine after coadministration to healthy men, in J Clin Pharmacol, vol. 37, 1997, p. 870.

Bibliografia

  • Brunton, Lazo, Parker, Goodman & Gilman - Le basi farmacologiche della terapia 11/ed, McGraw Hill, 2006, ISBN 978-88-386-3911-1.
  • Bertram G. Katzung, Farmacologia generale e clinica, Padova, Piccin, 2006, ISBN 88-299-1804-0.
  • British National Formulary, Guida all’uso dei farmaci 4 edizione, Lavis, Agenzia Italiana del Farmaco, 2007.

Voci correlate

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Collegamenti esterni

  • (EN) RCP USA (PDF), su accessdata.fda.gov.
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