La Tre Valli Varesine 2021, centesima edizione della corsa, valevole come quarantunesima prova dell'UCI ProSeries 2021 e diciassettesima della Ciclismo Cup 2021 di categoria 1.Pro, si svolse il 5 ottobre 2021 su un percorso di 196,7 km, con partenza dalla sede di Eolo a Busto Arsizio e arrivo a Varese, in Italia. La vittoria fu appannaggio dell'italiano Alessandro De Marchi, il quale completò il percorso in 4h47'04", alla media di 41,112 km/h, precedendo il connazionale Davide Formolo e lo sloveno Tadej Pogačar.
Sul traguardo di Varese 41 ciclisti, su 166 partiti da Busto Arsizio, portarono a termine la manifestazione.
.svg){kind=small}
.svg){kind=small}
