Il singolare del torneo di tennis professionistico São Paulo Open Tennis 2021, facente parte della categoria Challenger 80 nell'ambito dell'ATP Challenger Tour 2021, si è giocato dal 29 novembre al 5 dicembre a São Paulo, in Brasile. Felipe Meligeni Alves era il detentore del titolo ma si è ritirato prima della semifinale.
In finale Juan Pablo Ficovich ha sconfitto Luciano Darderi con il punteggio di 6-3, 7-5.