L'area fu acquisita dalla famiglia De Mosto attorno al 1493 e sicuramente un anno dopo l'edificio non era ancora stato ultimato. Nel 1830, dopo aver avuto nel corso del tempo numerosi passaggi di proprietà, venne acquistato dal senatore Tancredi Mosti Trotti Estense e dal quel momento il nome del palazzo portò il suo nome.[4] Nel 1848 i volontari ferraresi chiamati Bersaglieri del Po si raccolsero in questo palazzo prima di partire, sotto il comando di Tancredi Mosti, per combattere in Veneto.
Dagli anni settanta il palazzo ospita il Dipartimento di Giurisprudenza dell'ateneo di Ferrara.[3]
Sono interessanti i soffitti in legno del XVI secolo realizzati a cassettoni, alcuni dipinti con disegni di animali policromi. Nel salone d'onore si conserva lo stemma dipinto della casata nobile, legata agli Este, che riporta il titolo concesso dall'allora duca Alfonso I d'Este a Vincenzo Mosti.Alcuni soffitti sono stati decorati dal pittore bolognese Francesco Ferrari, noto per il suo stile quadraturista.[4]
Nelle sue sale dell'ala meridionale sono presenti affreschi liberty realizzati all'inizio del XX secolo su volontà dell'allora proprietario, il senatore Tancredi Mosti Trotti Estense e in seguito di Ercole, il figlio.
[3]
Gerolamo Melchiorri, Nomenclatura ed etimologia delle piazze e strade di Ferrara e Ampliamenti, a cura di Carlo Bassi, Ferrara, 2G Editrice, 2009, ISBN978-88-89248-21-8.