Nacque subito dopo lo smembramento dell'Unione Sovietica ed esordì il 17 giugno 1992 contro il Tagikistan (2-2). Delle squadre dei nuovi stati ex-URSS dell'Asia centrale che hanno aderito all'AFC, che l'ha prima classificata come "nazionale in via di sviluppo" e poi come "nazionale sviluppata", è quella che ha ottenuto i risultati migliori: ha vinto la medaglia d'oro ai Giochi asiatici del 1994 in Giappone, e si è sempre qualificata alla fase finale della Coppa d'Asia, torneo in cui ha raggiunto come miglior risultato il quarto posto nel 2011.
L'Uzbekistan esordì il 17 giugno 1992 a Dušanbe contro il Tagikistan (2-2) in un match valido per la prima edizione della Coppa dell'Asia Centrale 1992, alla quale parteciparono anche Turkmenistan, Kazakistan e Kirghizistan. La nazionale uzbeka concluse il torneo al secondo posto, alle spalle del Kazakistan, ma nel 1993 non disputò alcun incontro.
Nel 1994 si affiliò a AFC e FIFA e vinse la seconda e ultima edizione della Coppa dell'Asia Centrale (ufficialmente denominata "Coppa dell'Indipendenza dell'Uzbekistan", per commemorare la recente emancipazione del paese) disputata in casa. Nello stesso anno vinse per 4-2 la finale con la Cina, conquistando la medaglia d'oro ai Giochi Asiatici tenutisi a Hiroshima, in Giappone.
Nel 1995 l'Uzbekistan disputò, in qualità di vincitore dei Giochi asiatici dell'anno prima, la Coppa delle nazioni afro-asiatiche contro la Nigeria, da cui fu battuta sia in casa (3-2) sia in trasferta (1-0). Nel 1997 aderì assieme alle altre quattro nazionali dell'Asia centrale alla CSAFF.
All'ultimo turno delle qualificazioni per il campionato del mondo 2006 l’Uzbekistan fu eliminato dal Bahrein in base alla differenza reti nello spareggio tra le terze classificate dei due gironi finali. Il risultato fu oggetto di controversie, dal momento che la finale non fu giocata per due, ma per tre volte. La prima partita, quella di andata (terminata 1-0 a favore dell'Uzbekistan), fu annullata dalla FIFA a causa di un vistoso errore dell'arbitro giapponese Yoshida[2]. La ripetizione terminò con il risultato di 1-1. Il match di ritorno si concluse poi sullo 0-0 e sancì l'eliminazione degli uzbeki, che dovettero rinunciare allo spareggio con la quarta classificata del raggruppamento CONCACAF, cui ebbe accesso il Bahrain. Il paradosso della situazione è che quel primo incontro fu annullato per una decisione errata proprio ai danni dell'Uzbekistan, che in realtà reclamò poi il 3-0 a tavolino: l'arbitro decise di annullare la trasformazione di un penalty calciato da Djeparov per l'invasione di area di un calciatore uzbeko, ma inspiegabilmente invece di ordinare la ripetizione del tiro dal dischetto indicò il calcio di punizione per il Bahrein.
Nella Coppa d'Asia 2007 superò nuovamente la fase a gironi, ma si fermò nuovamente ai quarti di finale, battuto per 2-1 dall'Arabia Saudita.
Dopo le gestioni di tre CT stranieri, il tedesco Hans-Jürgen Gede, l'inglese Bob Houghton e il russo Valerij Nepomnjaščij, in tre anni, nel 2006 la nazionale maggiore passò nelle mani di Rauf Inileev, già alla guida tecnica della nazionale olimpica uzbeka.
Nelle qualificazioni al campionato del mondo 2010 la squadra vinse le prime due partite e raggiunse il quarto turno delle qualificazioni AFC, ma terminò ultima in classifica nel girone con Australia, Giappone, Bahrein e Qatar, con quattro punti in otto partite e la sua peggior media punti di sempre in un girone finale asiatico.
Nella Coppa d'Asia 2011 l'Uzbekistan raggiunse la semifinale. Vinto il girone con i padroni di casa del Qatar, Cina e Kuwait grazie a due vittorie e un pareggio, eliminò ai quarti di finale la Giordania (2-1) prima di essere sconfitto sonoramente (6-0) dall'Australia. Perse anche la finale di consolazione contro la Corea del Sud (3-2), finendo dunque quarto, miglior risultato di sempre dei Lupi bianchi.
Nelle qualificazioni per il campionato del mondo 2014 l'Uzbekistan ottenne nuovamente l'accesso al quarto turno delle eliminatorie AFC, stavolta vincendo il gruppo del terzo turno con un vantaggio di 6 punti sul favorito Giappone. La nazionale uzbeka fu la migliore del terzo turno, avendo ottenuto 16 punti (frutto di cinque vittorie e un pareggio) di cui 4 contro i giapponesi (sebbene la vittoria fosse arrivata con entrambe le nazionali già qualificate al turno successivo). Nel quarto turno ottenne la sua miglior media punti di sempre in un girone finale di qualificazione ai mondiali (14 in 8 gare) ma si piazzò terza nel proprio girone, dietro Iran e Corea del Sud, a parità di punti coi sudcoreani ma con differenza reti peggiore. Nell'ultima gara l'Uzbekistan avrebbe dovuto vincere in casa contro il Qatar, già eliminato, con quattro reti di scarto e sperare in una mancata vittoria esterna dell'Iran contro la Corea del Sud. L'Uzbekistan vinse per 5-1, ma gli iraniani batterono 1-0 la Corea del Sud costringendo gli uzbeki ad un nuovo spareggio contro l'altra terza classificata dell'altro girone del quarto turno, la Giordania. Il 6 settembre 2013 le due squadre pareggiarono per 1-1 ad Amman; quattro giorni più tardi il punteggio fu lo stesso a Taškent, anche dopo i tempi supplementari. Ai tiri di rigore vinse la Giordania per 9-8.
Nel 2015 fu tra i fondatori della neocostituita Federazione calcistica dell'Asia centrale (CAFA). Nella Coppa d'Asia 2015 la selezione uzbeka ottenne il secondo posto nel difficile girone vinto dalla Cina e comprendente anche Arabia Saudita e Corea del Nord, poi fu eliminata ai quarti di finale perdendo per 2-0 contro la Corea del Sud dopo i tempi supplementari.
Nelle qualificazioni asiatiche al campionato del mondo 2022 la squadra chiuse al secondo posto nel girone, ma i 15 punti in 8 gare non furono sufficienti per accedere alla terza fase: per la prima volta l'Uzbekistan non si qualificò all'ultima fase a gironi asiatica. Tale risultato costrinse i Lupi bianchi a passare alla terza fase di qualificazione per la Coppa d'Asia 2023; l'accesso alla fase finale fu ottenuto con 3 vittorie senza gol subiti nel girone ospitato in casa. Nel 2023 la nazionale uzbeka partecipò alla prima edizione della CAFA Nations Cup, chiudendo seconda dietro l'Iran. Nella fase finale della Coppa d'Asia 2023, disputata nel 2024, gli uzbeki chiusero al secondo posto il girone vinto dall'Australia, poi eliminarono la Thailandia (2-1) agli ottavi di finale e ai quarti vennero estromessi dal torneo dei padroni di casa del Qatar (1-1 dopo i tempi supplementari, 3-2 ai tiri di rigore), senza aver perso una partita.
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