Già nel 1429Niccolò III d'Este, desideroso di stringere legami coi Gonzaga, iniziò le trattative con Gianfrancesco, che acconsentì all'unione a patto che Leonello venisse riconosciuto, malgrado fosse figlio illegittimo, futuro marchese di Ferrara[4].
Di salute già cagionevole, Margherita si debilitò ulteriormente a causa del parto e morì l'anno dopo. Venne sepolta nella Chiesa di Sant'Orsola a Mantova.[5] Addolorato per la perdita della moglie, Leonello assunse nella sua insegna lance e rami spezzati[3] e nel 1444 si risposò con Maria d'Aragona, una figlia di Alfonso V d'Aragona[6].