Alla morte del padre nel 1496 ottenne, congiuntamente agli altri tre fratelli, l'investitura dei suoi feudi, divenendo conte di Rodigo e consignore, assieme a Pirro, di Gazzuolo, Sabbioneta, Pomponesco e Dosolo.
A Federico (1484-1527) e Gianfrancesco (morto adolescente), andarono i possedimenti di Bozzolo, Rivarolo e Isola Dovarese mentre San Martino rimase indiviso tra tutti i fratelli.
Ancora giovanissimo venne inviato dal padre in Francia alla corte del re Carlo VIII ed ottiene dall'imperatore Massimiliano d'Austria il permesso di battere moneta a Sabbioneta ed a Bozzolo.
Nel 1510 partecipò alla difesa di Verona e venne eletto governatore della città.
Nel 1511, alla morte dello zio Ludovico, vescovo di Mantova, ereditò per testamento le terre di Ostiano e Castel Goffredo e per questo ebbe rapporti non amichevoli con i cugini di Mantova, che intendevano tutelare i figli di Rodolfo Gonzaga, Aloisio e Gianfrancesco. La disputa si risolse solo nel 1513.
Nel 1515 passò sotto le insegne di papa Leone X e nel 1516 fu al servizio di Francesco II Gonzaga a Mantova.
Acquistò nel 1517 il feudo di Casalmaggiore per 20.000 ducati ma nel 1522 fu costretto a cederlo, dopo assedio, agli sforzeschi.
Visse con la sua famiglia prevalentemente a Sabbioneta, ottenuta dal fratello Pirro nel 1521.
Nessuno dei cinque figli maschi avuti da Francesca Fieschi sopravvisse. Pertanto, alla morte avvenuta nel 1540, nominò erede l'unico figlio del suo primogenito Luigi, Vespasiano Gonzaga, di nove anni d'età.