McCaffrey fu scelto nel corso del terzo giro del Draft 1991 dai New York Giants[1]. Durante i suoi tredici anni di carriera vinse tre Super Bowl (XXIX, XXXII e XXXIII) venendo convocato per il Pro Bowl nel 1998. A Denver divenne un bersaglio affidabile per il quarterbackJohn Elway. Stabilì il record di franchigia della squadra con 101 ricezioni nel 2000 e giocò una prestazione notevole nel Super Bowl XXXIII, ricevendo 5 passaggi per 72 yard[2]. Inoltre nel 1999, McCaffrey e il compagno Rod Smith divennero solamente la seconda coppia di wide receiver della stessa squadra a ricevere almeno 100 passaggi a testa in stagione (i primi furono Herman Moore e Brett Perriman).
Il 10 settembre 2001, McCaffrey subì una frattura composta della gamba nel Monday Night Football dei Broncos contro i Giants. Si riprese nel 2002 terminando l'annata con 69 ricezioni per 903 yard. Rallentato dagli infortuni, Ed si ritirò il 29 febbraio 2004, dopo una deludente stagione 2003.
^(EN) 1991 National Football League Draft, Pro Football Hall of Fame. URL consultato l'11 gennaio 2013 (archiviato dall'url originale il 27 dicembre 2013).