La struttura della Certosa fu edificata nel terzo quarto del Trecento grazie agli auspici del conte Giacomo Arcucci. L'impianto iniziale, poi soggetto nei secoli a profondi cambiamenti, presentava la classica partizione funzionale alla vita cenobitica: un'area destinata alla clausura e l'altra ai servizi, nel caratteristico stile tardo romanico che accomuna gli edifici isolani del periodo[2].
Sin dalla fondazione godé di ampi privilegi concessi dalla regina Giovanna che i monaci certosini riuscirono a mantenere nei secoli successivi, nonostante le alterne vicende che segnarono la vita del reame napoletano nei secoli XIV-XVI. Seppero far risorgere il monastero anche dalle incursioni piratesche, che flagellarono l'isola e la costiera amalfitana nella prima metà del Cinquecento, ricostruendo e ampliando il monastero con l'aggiunta del chiostro cinquecentesco[2].
Con Gioacchino Murat, nel 1808, i beni della certosa furono confiscati, e di essa venne fatta una caserma (1815), poi un ospizio e, dal 1868 al 1898, un soggiorno punitivo per militari e anarchici. Nella prima metà del Novecento la certosa attraversò brevi momenti di attività (nel 1936, ad esempio, i canonici lateranensi vi avevano istituito un ginnasio) per declinare durante la seconda guerra mondiale verso un deplorevole disfacimento con il conseguente allontanamento dei canonici[2].
Dal 1975 è sede del museo dedicato al pittore tedesco Karl Wilhelm Diefenbach, morto sull'isola nel 1913. Bisognerà attendere i primi anni Duemila per veder iniziare le opere di restauro all'intera struttura a cura della Soprintendenza napoletana[2].
