Az 1526-os mohácsi csatavesztés után a koronaőr a török elől Trencsénbe vitte a Szent Koronát. A székesfehérvári országgyűlés 1526. november 10-én Szapolyai Jánost választotta királlyá, és november 11-én I. János néven meg is koronázták. A koronázást követően Perényi Péter koronaőr ahelyett, hogy megszokott helyére, a visegrádi várba vitte volna a Szent Koronát, Füzérre szállíttatta, és ott rejtegette. 1527. november 3-án I. Ferdinándhoz pártolt, és a magyar koronát kiszolgáltatta az osztrák főhercegnek, aki az érvényes államszerződések értelmében törvényes trónigénylő volt. Jutalmul Sárospatakot és az egri püspökség javainak haszonélvezetét kapta.
Perényi 1527. november 11-én, Székesfehérvárott újra letette a koronaőri esküt, aminek fennmaradt a szövege:
A rám ruházott tisztséget ellátom, a Szent Koronát és tartozékait társammal, István nádorral együtt Visegrád várában hűségesen megtartom és megőrzöm. A várban levő várnagyomat és más embereimet hűségben tartom, s szorgalomra intem. István nádornak sem nyiltan, sem titokban, sem csellel nem ártok, sőt minden erőmmel megvédem tisztségét, és hasznát előmozdítom. A szent koronát István nádor akarata és beleegyezése nélkül Visegrád várából semmi szín alatt el nem viszem. A várban levő várnagyomat a nádor tudta nélkül ki nem cserélem; ha erre mégis szükség lenne, új várnagyot csak a nádor tudtával állítok. Sohasem tartok nagyobb számú katonát a Visegrádi várban, mint testvérem, kivéve, ha a vár vagy a korona veszélybe kerülne. Ebben az esetben is nagyobb számú emberemet közös felügyelet alá helyezem. Isten engem úgy segéljen és minden szentjei.
Ferdinánd megkoronázása után a koronát Visegrádon őrizték, majd a vár 1529-es bevételekor I. Szulejmán oszmán szultán kezébe került, aki azt átadta Szapolyai Jánosnak. Ami Perényit illeti, ő a török hadsereg érkezésének hírére Siklós várából néhány száz fős kísérettel Sárospatakra indult. Útközben azonban Szapolyai hadvezére, Szerecsen (Zerechen) János tolnai főispán rajta ütött Kajdacsnál, maga Perényi is fogságba esett.[2]
Perényi 1529-ben ismét János király pártján állt; ő kérte meg ura számára feleségül és kísérte Magyarországra Izabella királynét. 1540-ben azonban újra Ferdinándhoz szegődött, aki kinevezte királyi kancellárjává.
1542-ben gyanúba került, hogy a török fennhatóságának elismerésével maga számára akarja a trónt megszerezni, ezért Ferdinánd elfogatta és holtáig fogságban tartotta.
Két házasságában öt gyermeke született. Első felesége bethlenfalvi Thurzó Margit, a második Székely Klára volt.
Egyik fia, Perényi Ferenc török fogságba került, ahonnan Sztárai Mihály szerint[4] megszökött. Másik fia, Perényi Gábor – bár fiatalon, 35 éves korában meghalt – nagy karriert futott be. Egy harmadik fia, Miklós váci püspök lett. Két további leánya Erzsébet és Borbála.
Tárczy Árpád: Perényi Péter politikai magatartása, különös tekintettel pártváltoztatásaira. Székfoglaló értekezés; Református Főiskola Kny., Sárospatak, 1930