1877-től kezdődően több fosszíliavadász expedíciót vezetett az Egyesült Államok délnyugati részére, elsőként Colorado és Wyoming államok területére – ekkor (Wyomingban) találkozott Edward Drinker Cope-pal, akinek a pártfogója lett. Osborn 1900-ban csatlakozott az Egyesült Államok Geológiai Szolgálatához (US Geological Survey), 1924-ben pedig gerinces őslénykutató lett. 1903-ban rátalált az általa Ornitholestesnek, elnevezett dinoszaurusznemre, melyről leírást is készített. A leletet újabb felfedezések követték: 1905-ben a Tyrannosaurus rex , 1923-ban a Pentaceratops, majd 1924-ben a Velociraptor.
Egyes közreműködései kevésbé arattak sikert: Osborn a mára elvetett ortogenezis elmélet híve volt, de emellett az eugenikát is támogatta.
Andrews Góbi-sivatagban tett felfedezései, részben Osbornnak köszönhetők, aki arra akart bizonyítékot találni, hogy az ember Ázsiából származik. Balszerencséjére a Man Rises to Parnassus(Az ember felemelkedése a Parnassusra) egy tévedésen alapult, ugyanis a „majdnem természetfeletti” piltdowni ember néven ismertté vált leletről kiderült, hogy áltudományos csalás, amely generációja műveltebb rétegeinek mélyen gyökerező rasszizmusára épült. A Hyracotheriumról készített (nem egészen pontos) leírása, ami szerint az állat „kisebb foxterrier méretű volt” kritikai megjegyzések nélkül számos könyvben megjelent.
Talán legismertebb publikációja az 1936-ban kiadott két kötetes The Proboscidea: A Monograph of the Discovery, Evolution, Migration and Extinction of the Mastodonts and Elephants of the World(A Proboscidea: Tanulmány a világ masztodonjainak és elefántjainak felfedezéséről, evolúciójáról, elterjedéséről és kihalásáról), melyben az elefántok és rokonaik fosszíliáinak és fejlődésének történetéről ír. A mű második kötete évekkel a halála után, 1942-ben jelent meg. Pályafutása során számos ormányos fosszíliáról szóló újságcikket is megjelentetett. További művei közé tartozik a The Age of Mammals in Asia, Europe and North America(Az emlősök kora Ázsiában, Európában és Észak-Amerikában) (1910), és a The Origin and Evolution of Life(Az élet eredete és evolúciója) (1916).
1918-ban a Save-the-Redwoods League társalapítója lett. Hosszú időn át a New York-i Zoológiai Társaság (New York Zoological Society) elnöke volt.
Fia, ifjabb Henry Fairfield Osborn, természetvédő és természettudós.
Ez a szócikk részben vagy egészben a Henry Fairfield Osborn című angol Wikipédia-szócikk ezen változatának fordításán alapul. Az eredeti cikk szerkesztőit annak laptörténete sorolja fel. Ez a jelzés csupán a megfogalmazás eredetét és a szerzői jogokat jelzi, nem szolgál a cikkben szereplő információk forrásmegjelöléseként.
