את פעילותו הפוליטית החל כחבר הליכוד,[4] אך לאחר ששירת בצה"ל כקצין בחברון ולאחר חתימת הסכמי אוסלו, שינה את דעותיו והיה אחד ממייסדי תנועת הסטודנטים "רע"ש – רוצים עושים שלום" ויושב הראש שלה. התנועה פעלה לקידום דיאלוג בין סטודנטים ישראלים ופלסטינים, ויזמה אירועי מחאה בזמן ממשלת בנימין נתניהו (1999-1997). לאחר הקמת ממשלת אהוד ברק מונה ליועץ שר המשפטים, יוסי ביילין, ושימש גם כדוברו עת כיהן כשר הדתות. לאחר נפילת הממשלה היה זכי יועץ התקשורת והיועץ הפוליטי של ביילין במסגרת הקרן לשיתוף פעולה כלכלי (EFC). בתקופה זו היה שותף לשיחות בין יוסי ביילין ויאסר עבד-רבו, שהביאו בסופו של דבר ליוזמת ז'נבה, והיה גם הדובר הראשון של היוזמה.[5]
בשנת 2009 מונה להיות מנהלה הראשון של שלוחת ארגון "בצלם" בארצות הברית,[5] שנפתחה כמה חודשים קודם לכן כדי לשמש כנציגות של הארגון הישראלי בוושינגטון.[6] בתפקידו היה פעיל מול בכירים בממשל האמריקאי, הקונגרס והקהילה היהודית-אמריקאית. זכי הוביל קו פטריוטי המבחין בין תמיכה בישראל לתמיכה במדיניות הכיבוש. בהרצאותיו ובראיונות עמו בארצות הברית אמר כי הדבר הפטריוטי והציוני הוא להתנגד לכיבוש כאיום קיומי על אופייה של ישראל כמדינת הלאום היהודית-דמוקרטית. גישתו זו ספגה ביקורת חריפה מצד תנועת ה-BDS.[7]
בשנת 2014 נבחר על ידי Washington Life Magazine כאחד הצעירים הבולטים בבירת ארצות הברית.[8]
בסוף שנת 2013 סיים את תפקידו בארצות הברית ושב לישראל. הוא שימש יועץ לארגון זכויות האדם הבינלאומי Human Rights Watch בנושא הקשר עם הציבור הישראלי. בשנת 2015 נבחר לכהן כחבר ועד מנהל באגודה לזכויות האזרח בישראל.
בשנת 2016 מונה זכי למנהל המחלקה למפעלים ציוניים בהסתדרות הציונית העולמית, תפקיד שבו שימש כשנתיים. בתפקיד זה יזם פרויקטים חברתיים כגון "מופת" – המאיץ ליזמות חברתית.[9]
בשנת 2017 ייסד זכי יחד עם מספר פעילי שמאל את "החזית להגנת הדמוקרטיה" – ארגון שמטרתו "להיות כלי התקיפה במאבק על הדמוקרטיה הישראלית"[10] ולשמש ככוח ציבורי מול גורמי הימין השונים, שלטענת הארגון פועלים באופן שיטתי להחלשת הדמוקרטיה בישראל. הארגון פועל, בין היתר, באמצעות תחקירים על מקורות המימון של ארגוני ימין וכן קמפיינים המאופיינים בקו תקיף.
הצטרף למרצ יחד עם יוסי ביילין בשנת 2004 ופעל לבחירתו לראשות המפלגה (שנקראה אז "יחד") בפריימריז שנערכו בשנה זו. בשנת 2005 נבחר לעמוד בראשות צעירי מרצ, גוף המאגד את צעירי המפלגה, תפקיד שמילא עד לשנת 2009. בתווך, התמודד ב-2007 על תפקיד מזכ"ל מרצ מול המזכ"ל המכהן ירון שור אולם הפסיד בהפרש קטן.
בשנת 2007 נבחר זכי לשמש כסגן נשיאת ארגון צעירי המפלגות הסוציאליסטיות (International Union of Socialist Youth), ארגון צעירי המפלגות הגדול בעולם, והיה לראשון מטעם מפלגת מרצ שכיהן בתפקיד זה. לנשיאת הארגון נבחרה באותו קונגרס ג'סינדה ארדרן, שנבחרה בשנת 2017 לראשות ממשלת ניו זילנד.
בשנת 2014 נבחר ליושב ראש נשיאות ועידת מרצ. בתפקידו נחשב נשיא פעיל שערך רפורמות רבות בגוף העליון של מרצ, בהן: כינוסי הוועידה שלראשונה התקיימו מחוץ לגבולות גוש דן ופוזרו ביישובים רחבי הארץ (בין היתר נצרת, ירוחם וירושלים), הנגשת הדיונים לקראת ועידה חוקתית של המפלגה והגברת שקיפות המתרחש בוועידה על ידי הקמת קבוצת פייסבוק פעילה.[12]
בדצמבר 2022 חשפה העיתונאית העצמאית שרון שפורר פרשת שחיתות לכאורה מצד אורי זכי, שקיבל כספים רבים מהקרן החדשה לישראל עבור עמותה שבה היה הפעיל היחיד, בשכר. לדברי שפורר, זכי השתמש בעמותה כדי לקדם את תמר זנדברג בפריימריז במרצ.[19]
.jpg)
