בילדותו פיתח סימפסון רככת שגרמה לו לעיקול ברגליים, לכן אמו אילצה אותו ללכת עם נעליים שחוברו לפלטות ברזל כמה שעות בכל יום, עד גיל 5[5][6]. לסימפסון אח ושתי אחיות, שאחת מהן נפטרה. הוריו של סימפסון נפרדו ב-1952 ואמו גידלה אותו[7].
סימפסון התפרסם לראשונה כשחקנה של אוניברסיטת דרום קליפורניה בשנים 1967–1968. בשתי העונות נבחר לקבוצה הכל-אמריקאית (all-american) של המכללות והוביל את ליגת המכללות במספר יארדים שרץ עם הכדור (rushing). ב-1968 קבע שיא מכללות (1,709) בקטגוריה זו, הוסיף 22 טאצ'דאונים וזכה בגביע הייזמן היוקרתי, הפרס היוקרתי ביותר לשחקן בפוטבול מכללות. ב-1983 נבחר להיכל התהילה של פוטבול המכללות.
אשתו לשעבר של סימפסון, ניקול בראון וחברה רונלד (רון) גולדמן נמצאו מתים מחוץ לדירתה ב-12 ביוני1994. סימפסון קושר במהרה לרצח וכתב אישום הוגש נגדו. סימפסון נעצר לחקירה, שם הכחיש את הרצח ובאופן תמוה שוחרר לאחריה. בהמשך, לאחר איסוף די ראיות, הוחלט לעצור אותו בשנית אולם הוא לא הסגיר את עצמו למשטרה, אלא הובא למעצר לאחר מרדף משטרתי, מרדף מוזר שנערך בנסיעה איטית כאשר נראה כי המשטרה למעשה מלווה אותו ולא מנסה לעצור אותו. המרדף, המעצר ודיוני המשפט לאחר מכן, הועברו כולם בשידור חי למיליוני צופים. סימפסון שכר להגנתו כמה מן הפרקליטים הידועים ביותר בארצות הברית, ובהם רוברט שפירו, ג'וני קוקרן (אנ') (שעמד בראש צוות ההגנה), אלן דרשוביץ, רוברט קרדשיאן ואף. לי ביילי. טענה מרכזית של ההגנה הייתה שהמשטרה שתלה ראיות כדי להפליל את סימפסון. קו ההגנה נסוב בעיקר סביב נושא האפליה של הקהילה האפרו אמריקאית על רקע מספר תקריות של אלימות משטרתית וכן אפליה של הקהילה במערכת המשפט.
בפסק הדין, שניתן ב-3 באוקטובר1995, ובו צפתה למעלה ממחצית אוכלוסיית ארצות הברית, מצא חבר המושבעים את סימפסון לא אשם בשתי הרציחות. אחת העדויות המכריעות במשפט הזה הייתה כפפה מזירת הרצח, שעוזר התובע דרש מסימפסון ללבוש, אך כאשר האחרון ניסה לעשות זאת נראה שהיא קטנה מדי בשביל כף היד שלו[9]. במהלך השנים לאחר המשפט התנהל ויכוח האם הכפפה הייתה קטנה מידי או שהתכווצה מהדם שעליה[10][11].
המתח בין שחורים ולבנים בארצות הברית ב-1995 היה גורם משמעותי במשפט עצמו, וביחס התקשורתי אליו. במיוחד לאור משפטו של רודני קינג. בסקרי דעת קהל שנערכו בזמנו נמצא שרוב השחורים סברו כי סימפסון אינו אשם, או שלא היו בטוחים באשמתו, ואילו רוב הלבנים סברו כי ביצע את מעשי הרצח. יש התולים את זיכויו של סימפסון בעדות השקר של הבלש שעמד בראש צוות החקירה המשטרתית - מארק פורמן, אשר נחשף במהלך המשפט כגזען ופגע קשות באמינות צוות התביעה אל מול חבר מושבעים שהורכב ברובו מאפרו-אמריקאים[12][13].
הזיכוי הפלילי לא חתם את הדיון המשפטי בפרשה. אביו של גולדמן תבע את סימפסון בבית דין אזרחי בקליפורניה, על גרימת מות השניים, וזכה בדין. אולם סימפסון לא שילם את הפיצויים שנפסקו (33.5 מיליון דולר), והמשיך להתקיים מהפנסיה שלו כשחקן NFL, שלפי חוקי מדינת קליפורניה אין להחרימה כדי לשלמם. לאחר מכן עבר להתגורר במיאמי שבפלורידה, מדינה שבה החוק מקשה על החרמת ביתו של אדם כדי לשלם חוב.
מאבק משפטי נוסף ניהל סימפסון עם הוריה של בראון, שתבעו משמורת על שני ילדיהם. לבסוף נפסק בשנת 2000 כי הילדים יישארו בחזקת אביהם.
בנובמבר 2006 נודע כי סימפסון עמד לפרסם ספר בשם "אילו עשיתי זאת" (אנגלית: If I did it), ובו סיפק תיאור בדיוני, ספק הודאה ברצח. לאחר מחאה ציבורית רבה, ביטלה ההוצאה לאור את הופעת הספר[14]. חובותיו של סימפסון למשפחות הקרבנות גרמו להעברת הזכויות על הספר למשפחות הקורבנות, לאחר שהוכיחו כי מדובר בהכנסה כספית אפשרית. הספר יצא לאור בחודש ספטמבר 2007 תחת הכותרת "אילו עשיתי זאת: וידויו של רוצח" (אנ') (אנגלית: "If I Did It: Confessions of the Killer"), (כאשר ה"אילו" מופיע באותיות מזעריות ו"עשיתי זאת" באותיות גדולות). הספר נחשב בארצות הברית כרב-מכר[15][16][17].
השוד בלאס וגאס
בספטמבר 2007 נעצר סימפסון בחשד שהוא וקבוצת אנשים נוספת נכנסו לחדר במלון בלאס וגאס, ושדדו באיומי נשק חם מזכרות ספורט אשר הוחרמו ממנו בעבר בשל חובות, סימפסון טען כי המזכרות עדיין שייכות לו[18]. סימפסון הועמד למשפט ובאוקטובר 2008 נמצא אשם בשורת אישומים חמורים שהוגשו נגדו. ב-5 בדצמבר 2008 נידון סימפסון ל-33 שנות מאסר בפועל בגין שוד וניסיון חטיפה. השופטת אמרה שסימפסון נהג ביהירות ובטיפשות. נקבע שסימפסון יוכל להגיש בקשה לשחרור מוקדם לאחר תשע שנות מאסר[19].
ב-19 באוקטובר2012, הסכים שופט בנבדה לפתוח לדיון מחודש את התיק בגין החטיפה והשוד המזוין כנגד סימפסון, כדי לקבוע אם כוכב הפוטבול לשעבר יוצג בצורה כה גרועה על ידי פרקליטיו, עד כי יש להורות על שחרורו מהכלא ועריכת משפט חוזר. ב-13 במאי2013, התקיים דיון ראשוני כדי לקבוע אם סימפסון יהיה זכאי למשפט חוזר, אך רק ב-27 בנובמבר 2013, החליטה השופטת לינדה בל לדחות את בקשתו של סימפסון למשפט חוזר בגין הרשעתו בשוד. בפסק דינה, כתבה השופטת שכל טענותיו של סימפסון משוללות יסוד. ב-31 ביולי 2013 החליטה ועדת שחרורים של מדינת נבדה על מתן חנינה חלקית לסימפסון בנוגע לסעיפי הרשעתו בשוד המזוין, אך שהוא יישאר בכלא לפחות עד 2017, עקב הרשעותיו בסעיפי אישום נוספים. ב-20 ביולי 2017 החליטה ועדת החנינות של מדינת נבדה לשחררו לאחר ריצוי 9 שנות מאסר. מול הוועדה התייצבו בתו הבכורה ואחד הנאשמים הנוספים בשוד[20]. ב-1 באוקטובר 2017 שוחרר סימפסון מבית הכלא[21]. בדצמבר 2021 בוטלו גם התנאים המגבילים שהוטלו עליו עם שחרורו, והוא הפך לאדם חופשי באופן מלא.
ב-2 בפברואר 2016 שודרה בארצות הברית סדרת טלוויזיהאנתולוגית בשם "סיפור פשע אמריקאי" (אנגלית: "American Crime Story"), אשר עונתה הראשונה, הקרויה "אמריקה נגד או. ג'יי. סימפסון" ("The People v. O. J. Simpson"), הציגה את סיפור משפט הרצח המתוקשר והשנוי במחלוקת. בסדרה זו השחקן קובה גודינג ג'וניור גילם את סימפסון.
בשנת 2017 הוצג מערכון סאטירי בתוכנית סאטרדיי נייט לייב על או. ג'יי. סימפסון, בו התארחה השחקנית גל גדות.
