הקופה נוסדה ביוני 1936, על ידי ד"ר לוי (ליאון) עפרון, שפנה לחברי הוועד של ארגון הציונים הכלליים ושכנעם לארגן קופת חולים לעובדים הציוניים הכלליים.[1] הקופה החלה כחדר שכור שנחלק במחיצת עץ לחדר המתנה ולחדר קבלת חולים, שעבד בו רופא אחד (ד"ר עפרון) ללא שכר. בתוך 23 שנה, עלה מספר החולים מ-50 מטופלים שטופלו על ידי רופא אחד במרפאה מאולתרת ל-33,000 מטופלים שטפלו על ידי 350 רופאים ב-32 מרפאות.[2]
"לפני 23 שנה- כאשר החילונו בהקמת מפעלנו זה, היה חברנו הציוני הכללי נאלץ, אם רצה לבטח את בריאותו שלו ואת בריאות בני משפחתו, לחזק בד בבד איזו מסגרת מפלגתית אחרת ולכן לא ראינו מפלט אחר מאשר הקמת מוסד משלנו.... מתוך הכרח לשחרר את חברינו הציונים הכלליים מכל כפייה פוליטית בבואם לפתור את בעיות ביטוח הבריאות שלהם... כל הצעה לביטוח בריאות באמצעות קופות חולים הקיימות חייבת להבטיח לאזרח את זכותו האלמנטרית לבחירה חופשית של מסגרת הבטוח הרצויה לו, מתוך ניתוק כל קשר בין זכותו של האזרח – והשתייכותו המקצועית-ארגונית"
— מצוטט מתוך עלון ועידת הפתיחה הארצית של קופת חולים של הציונים הכלליים מה-21 ביוני1959, עמ' 11-12
משנפטר המנהל הכללי של קופת החולים של הציונים הכלליים, ד"ר עפרון, ב-1962 החליפו בתפקיד ד"ר ישראל סום. ב-1974 אוחדה קופת חולים מרכזית (לשעבר קופת החולים של הציונים הכלליים) עם קופת חולים עממית והפכה לקופת חולים מאוחדת.
