Naceu na capital italiana de pai romano e nai boloñesa[2], e por mor do traballo de seu pai, inspector do Instituto Nacional para o Comercio Exterior, viviu en Messina durante oito anos[2]. Con catorce anos debutou[3] no teatro nunha escena de La Nemica de Niccodemi no papel dunha muller de 40 anos que perde un fillo na guerra. En 1953 diplomouse na Academia Nacional de Arte Dramática que dirixía Silvio D'Amico e logo dedicouse durante un tempo ao teatro. Por consello do seu mestre Sergio Tofano adoptou un novo nome, que consideraba máis artístico, baseado no apelido da súa nai, Vittiglia, á que estaba moi ligada[4] ao que lle asociou o nome "Monica". En 1956 debutou con Ofelia en Amleto de Riccardo Bacchelli no Teatro Olimpico de Vicenza e en Bella de Cesare Meano en Milán con dirección de Enzo Ferrieri.
Vitti con Mastroianni como xurados de Miss Italia en 1960
En 1957 durante a posprodución de Il grido, no que traballaba como dobradora de Dorian Gray, coñeceu ao seu director Michelangelo Antonioni e uniuse ao grupo teatral que estaba organizando con actores novos, como Giancarlo Sbragia ou Virna Lisi, e participou na posta en escena no Teatro Eliseo de Milán da comedia escrita por Antonioni e Elio BartoliniScandali segreti. A colaboración de Vitti e Antonioni continuou no cinema e Vitti encarnou a atormentada Claudia, un dos personaxes principais de L'Avventura, un éxito internacional que Antonioni dirixiu en 1960, e que converteu a Vitti nunha estrela internacional. O filme derivou nunha tetraloxía na que Vitti interpretou a tentadora Valentina en A noite (1961), a misteriosa e insatisfeita Vittoria en L'eclisse (1962) e a neurótica Giuliana en O deserto vermello (1964).
Na década de 1980 continuou a traballar no cinema, volveu colaborar con Antonioni en Il mistero di Oberwald, 1980, protagonizou Non ti conosco più amore (1980) de Sergio Corbucci, Camera d'albergo (1981) de Mario Monicelli, Il tango della gelosia (1981) de Steno, Io so che tu sai che io so (1982) de Alberto Sordi, Flirt (1983) de Roberto RussoFlirt, polo que recibiu un Oso de Ouro no Festival Internacional de Cinema de Berlín de 1984, e de novo con Russo protagonizou Francesca è mia1986. A finais da década tamén fixo teatro, en 1987 actuou en La strana coppia de Neil Simon e en 1988 en Prima pagina de Ben Hecht e Charles MacArthur. Ao final da década dirixiu o filme Scandalo segreto que tamén protagonizou con Elliott Gould, que se estreou en 1990 con pouco éxito. O seu último traballo foi na miniserie para a televisión Ma tu mi vuoi bene? (1992) no que interpretou o papel dunha asistente social. Na tempada 1993/94 participou no programa da Rai 1Domenica in. Por mor da súa mala saúde retirouse definitivamente á vida privada[5][6][7], e apareceu en público por última vez en marzo de 2002 na estrea da versión teatral italiana de Notre-Dame de Paris.
