Dominio de homoloxía de pleckstrina

dominio PH da proteína tirosina quinase BTK
Identificadores
Símbolo	PH
Pfam	PF00169
Pfam clan	CL0266
InterPro	IPR001849
SMART	PH
PROSITE	PDOC50003
SCOPe	1dyn / SUPFAM
OPM superfamily	49
OPM protein	1pls
CDD	cd00821
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

O dominio de homoloxía de pleckstrina (dominio PH ou PHIP) é un dominio proteico de aproximadamente 120 aminoácidos que aparece nunha ampla variedade de proteínas que interveñen na sinalización intracelular ou son constituíntes do citoesqueleto.^{[1][2][3][4][5][6][7]}

Este dominio pode unirse aos lípidos de fosfatidilinositol nas membranas biolóxicas (como o fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato e o fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato),^[8] e proteínas como as subunidades βγ das proteínas G heterotriméricas,^[9] e a proteína quinase C.^[10] Por medio destas interaccións, os dominios PH xogan un papel no recrutamento de proteínas en diferentes membranas, destinándoas así ao compartimento celular axeitado ou permitíndolles interaccionar con outros compoñentes das vías de tansdución de sinais.

Especificidade de unión a lípidos

Os dominios PH individuais posúen especificidades para fosfoinosítidos fosforilados en diferentes sitios do anel de inositol; por exemplo, algúns únense ao fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato pero non ao fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato nin ao fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato, mentres que outros poden posuír a afinidade requirida. Isto é importante porque fai que o recrutamento de diferentes proteínas que conteñen o dominio PH sexa sensible ás actividades dos encimas que fosforilan ou desfosforilan estes sitios sobre o anel de inositol, como a fosfoinosítido 3-quinase ou a PTEN, respectivamente. Así, tales encimas exercen parte do seu efecto sobre a función celular ao modularen a localización de proteínas de sinalización augas abaixo que posúen dominios PH con capacidade de unirse aos seus produtos fosfolipídicos.

Estrutura

Determinouse a estrutura 3D de varios dominios PH.^[11] Todos os casos coñecidos teñen unha estrutura común consistente en dúas follas beta antiparalelas perpendiculares, seguidas dunha hélice anfipática C-terminal. Os bucles que conectan as febras beta difiren grandemente en lonxitude, facendo que o dominio PH sexa relativamente difícil de detectarse, aínda que proporcionan a fonte da especificidade do dominio. O único residuo conservado entre os dominios PH é un só triptófano localizado dentro da hélice alfa que serve para nuclear a parte central do dominio.

Proteínas que conteñen o dominio PH

Os dominios PH poden encontrarse en moitas proteínas, como a OSBP ou a ARF. O recrutamento no aparato de Golgi neste caso depende tanto de PtdIns coma de ARF. Unha gran cantidade de dominios PH teñen escasa afnidade polos fosfoinosítidos e hipotetízase que funcionan como dominios de unión a proteínas. Un exame de todo o xenoma en Saccharomyces cerevisiae mostrou que a maioría dos 33 dominios pH do lévedo únense de maneira pouco específica aos fosfoinosítdos, mentres que só un (Num1-PH) se comporta con alta especificidade .^[12] As proteínas das que se informou que conteñen dominios PH pertencen ás seguintes familias:

• A familia da pleckstrina, a proteína onde se detectou por primeira vez este dominio, é o principal substrato da proteína quinase C en plaquetas. A pleckstrina contén dous dominios PH. As proteínas ARAP conteñen cinco dominios PH.
• As proteína quinases específicas de serina/treonina como as da familia Akt/Rac, a proteína quinase D1 e a familia KrkA tripanosómica.
• As tirosina quinases non receptoras pertencentes á subfamilia Btk/Itk/Tec.
• Substrato do receptor da insulina 1 (IRS-1).
• Reguladores de proteínas G pequenas: 64 RhoGEFs da familia similar a Dbl^[13] e varias proteínas activadores de GTPases como as proteínas ABR, BCR ou ARAP.
• Proteínas citoesqueléticas como a dinamina (ver InterPro: IPR001401), proteína similar á quinesina unc-104 de Caenorhabditis elegans (ver InterPro: IPR001752), cadea beta da espectrina, sintrofina (con dous dominios PH) e proteína de migración nuclear NUM1 de Saccharomyces cerevisiae.
• As proteínas que se ligan ao oxisterol OSBP, a OSH1 e YHR073w de S. cerevisiae.
• A ceramida quinase, unha quinase de lípidos que fosforila as ceramidas a ceramida-1-fosfato.^[14]
• As quinases de receptor acoplado á proteína G (GRK) da subfamilia GRK2 (quinases receptoras beta adrenérxicas): GRK2 e GRK3.^[15]

Dominio relacionado

• Dominio de homoloxía da pleckstrina, tipo espectrina InterPro: IPR001605

Exemplos

Entre os xenes humanos que codifican proteínas que conteñen este dominio están:

• ABR, ADRBK1, ADRBK2, AFAP, AFAP1, AFAP1L1, AFAP1L2, AKAP13, AKT1, AKT2, AKT3, ANLN, APBB1IP, APPL1, APPL2, ARHGAP10, ARHGAP12, ARHGAP15, ARHGAP21, ARHGAP22, ARHGAP23, ARHGAP24, ARHGAP25, ARHGAP26, ARHGAP27, ARHGAP9, ARHGEF16, ARHGEF18, ARHGEF19, ARHGEF2, ARHGEF3, ARHGEF4, ARHGEF5, ARHGEF6, ARHGEF7, ARHGEF9, ASEF2,
• BMX, BTK,
• C20orf42, C9orf100, CADPS, CADPS2, CDC42BPA, CDC42BPB, CDC42BPG, CENTA1, CENTA2, CENTB1, CENTB2, CENTB5, CENTD1, CENTD2, CENTD3, CENTG1, CENTG2, CENTG3, CERK, CIT, CNKSR1, CNKSR2, COL4A3BP, CTGLF1, CTGLF2, CTGLF3, * CTGLF4, CTGLF5, CTGLF6,
• DAB2IP, DAPP1, DDEF1, DDEF2, DDEFL1, DEF6, DEPDC2, DGKD, DGKH, DGKK, DNM1, DNM2, DNM3, DOCK10, DOCK11, DOCK9, DOK1, DOK2, DOK3, DOK4, DOK5, DOK6, DTGCU2,
• EXOC8,
• FAM109A, FAM109B, FARP1, FARP2, FGD1, FGD2, FGD3, FGD4, FGD5, FGD6,
• GAB1, GAB2, GAB3, GAB4, GRB10, GRB14, GRB7,
• IRS1, IRS2, IRS4, ITK, ITSN1, ITSN2,
• KALRN, KIF1A, KIF1B, KIF1Bbeta,
• MCF2, MCF2L, MCF2L2, MRIP, MYO10,
• NET1, NGEF,
• OBPH1, OBSCN, OPHN1, OSBP, OSBP2, OSBPL10, OSBPL11, OSBPL3, OSBPL5, OSBPL6, OSBPL7, OSBPL8, OSBPL9,
• PHLDA2, PHLDA3, PHLDB1, PHLDB2, PHLPP, PIP3-E, PLCD1, PLCD4, PLCG1, PLCG2, PLCH1, PLCH2, PLCL1, PLCL2, PLD1, PLD2, PLEK, PLEK2, PLEKHA1, PLEKHA2, PLEKHA3, PLEKHA4, PLEKHA5, PLEKHA6, PLEKHA7, PLEKHA8, PLEKHB1, PLEKHB2, PLEKHC1, PLEKHF1, PLEKHF2, PLEKHG1, PLEKHG2, PLEKHG3, PLEKHG4, PLEKHG5, PLEKHG6, PLEKHH1, PLEKHH2, PLEKHH3, PLEKHJ1, PLEKHK1, PLEKHM1, PLEKHM2, PLEKHO1, PLEKHQ1, PREX1, PRKCN, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PSCD1, PSCD2, PSCD3, PSCD4, PSD, PSD2, PSD3, PSD4, RALGPS1, RALGPS2, RAPH1,
• RASA1, RASA2, RASA3, RASA4, RASAL1, RASGRF1, RGNEF, ROCK1, ROCK2, RTKN,
• SBF1, SBF2, SCAP2, SGEF, SH2B, SH2B1, SH2B2, SH2B3, SH3BP2, SKAP1, SKAP2, SNTA1, SNTB1, SNTB2, SOS1, SOS2, SPATA13, SPNB4, SPTBN1, SPTBN2, SPTBN4, SPTBN5, STAP1, SWAP70, SYNGAP1,
• TBC1D2, TEC, TIAM1, TRIO, TRIOBP, TYL,
• URP1, URP2,
• VAV1, VAV2, VAV3, VEPH1

Notas

1. Mayer BJ, Ren R, Clark KL, Baltimore D (maio de 1993). "A putative modular domain present in diverse signaling proteins". Cell 73 (4): 629–30. PMID 8500161. doi:10.1016/0092-8674(93)90244-K. 
2. Haslam RJ, Koide HB, Hemmings BA (maio de 1993). "Pleckstrin domain homology". Nature 363 (6427): 309–10. Bibcode:1993Natur.363..309H. PMID 8497315. doi:10.1038/363309b0. 
3. Musacchio A, Gibson T, Rice P, Thompson J, Saraste M (setembro de 1993). "The PH domain: a common piece in the structural patchwork of signalling proteins". Trends in Biochemical Sciences 18 (9): 343–8. PMID 8236453. doi:10.1016/0968-0004(93)90071-T. 
4. Gibson TJ, Hyvönen M, Musacchio A, Saraste M, Birney E (setembro de 1994). "PH domain: the first anniversary". Trends in Biochemical Sciences 19 (9): 349–53. PMID 7985225. doi:10.1016/0968-0004(94)90108-2. 
5. Pawson T (febreiro de 1995). "Protein modules and signalling networks". Nature 373 (6515): 573–80. Bibcode:1995Natur.373..573P. PMID 7531822. doi:10.1038/373573a0. 
6. Ingley E, Hemmings BA (decembro de 1994). "Pleckstrin homology (PH) domains in signal transduction". Journal of Cellular Biochemistry 56 (4): 436–43. PMID 7890802. doi:10.1002/jcb.240560403. 
7. Saraste M, Hyvönen M (xuño de 1995). "Pleckstrin homology domains: a fact file". Current Opinion in Structural Biology 5 (3): 403–8. PMID 7583640. doi:10.1016/0959-440X(95)80104-9. 
8. Wang DS, Shaw G (decembro de 1995). "The association of the C-terminal region of beta I sigma II spectrin to brain membranes is mediated by a PH domain, does not require membrane proteins, and coincides with a inositol-1,4,5 triphosphate binding site". Biochemical and Biophysical Research Communications 217 (2): 608–15. PMID 7503742. doi:10.1006/bbrc.1995.2818. 
9. Wang DS, Shaw R, Winkelmann JC, Shaw G (agosto de 1994). "Binding of PH domains of beta-adrenergic receptor kinase and beta-spectrin to WD40/beta-transducin repeat containing regions of the beta-subunit of trimeric G-proteins". Biochemical and Biophysical Research Communications 203 (1): 29–35. PMID 8074669. doi:10.1006/bbrc.1994.2144. 
10. Yao L, Kawakami Y, Kawakami T (setembro de 1994). "The pleckstrin homology domain of Bruton tyrosine kinase interacts with protein kinase C". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 91 (19): 9175–9. Bibcode:1994PNAS...91.9175Y. PMC 44770. PMID 7522330. doi:10.1073/pnas.91.19.9175. 
11. Riddihough G (novembro de 1994). "More meanders and sandwiches". Nature Structural Biology 1 (11): 755–7. PMID 7634082. doi:10.1038/nsb1194-755. 
12. Yu JW, Mendrola JM, Audhya A, Singh S, Keleti D, DeWald DB, Murray D, Emr SD, Lemmon MA (marzo de 2004). "Genome-wide analysis of membrane targeting by S. cerevisiae pleckstrin homology domains". Molecular Cell 13 (5): 677–88. PMID 15023338. doi:10.1016/S1097-2765(04)00083-8. 
13. Fort P, Blangy A (xuño de 2017). "The Evolutionary Landscape of Dbl-Like RhoGEF Families: Adapting Eukaryotic Cells to Environmental Signals". Genome Biol Evol 9 (6): 1471–1486. PMC 5499878. PMID 28541439. doi:10.1093/gbe/evx100. 
14. Sugiura M, Kono K, Liu H, Shimizugawa T, Minekura H, Spiegel S, Kohama T (xuño de 2002). "Ceramide kinase, a novel lipid kinase. Molecular cloning and functional characterization". The Journal of Biological Chemistry 277 (26): 23294–300. PMID 11956206. doi:10.1074/jbc.M201535200. 
15. Komolov KE, Benovic JL (xaneiro de 2018). "G protein-coupled receptor kinases: Past, present and future". Cellular Signalling 41: 17–24. PMC 5722692. PMID 28711719. doi:10.1016/j.cellsig.2017.07.004. 

Véxase tamén

Outros artigos

• Pleckstrina
• O dominio FYVE non relacionado únese ao fosfatidilinositol 3-fosfato e atopouse nunhas 60 proteínas.
• O dominio GRAM é outro dominio proteico estruturalmente relacionado.