Nei't Married... with Children yn maaie1997 úteinlik opholden wie, krige Applegate it jiers dêrop har eigen komeedzjesearje, mei as titelJesse. De resinsinten wiene der sljocht mei, en Applegate wûn der yn 1999 in People's Choice Award mei, yn 'e kategory favorite aktrise yn in nije tillefyzjesearje. Teffens waard se datselde jiers nominearre foar in Golden Globe foar bêste aktrise. Nettsjinsteande dat waard Jesse yn 2000 nei trije seizoenen stopset. Letter hie Applegate in gastrol yn 'e ferneamde komeedzjesearje Friends, yn ôflevering 9 fan 2002 (The One with Rachel's Other Sister) en ôflevering 10 fan 2003 (The One Where Rachel's Sister Babysits), as de totaal egoïstyskesuster fan haadpersoan Rachel Green (spile troch Jennifer Aniston). Foar har earste optreden yn dy rol wûn Applegate yn 2003 in Emmy Award yn 'e kategory bêste gastaktrise yn in komeedzjesearje.
Nei de milenniumwiksel lei Applegate har benammen ta op in karriêre as filmaktrise. Dêrby foel se op yn 'e rol fan Courtney Rockcliffe, yn 'e film The Sweetest Thing (2002), as kammeraatske fan Cameron Diaz en Selma Blair. Letter spile se ek yn û.m. View from the Top (2003), Grand Theft Parsons (2003) en Employee of the Month (2004). Se hie op 'e nij grut súkses mei de rol fan nijslêzeresse Veronica Corningstone yn 'e cultfilm en komeedzje Anchorman: The Legend of Ron Burgundy (2004), as tsjinspylster fan Will Ferrell. Nei û.m. The Rocker (2008), Going the Distance (2010) en Hall Pass (2011), kearde Applegate yn 2013 werom as Veronica Corningstone yn 'e ferfolchfilm Anchorman 2: The Legend Continues.
Fierders wie se ek as stimaktrise aktyf, mei rollen yn û.m. Farce of the Penguins (2007), Alvin and the Chipmunks: The Squeakquel (2009) en Alvin and the Chipmunks: Chipwrecked (2011). Dêrnjonken stie Applegate ek geregeldwei op 'e planken, yn produksjes as The Axeman's Jazz, Nobody Leaves Empty Handed, The Runthrough en The Third Day; yn dat lêste stik as tsjinspylster fan Gena Rowlands. Yn 2004 makke se har debút op Broadway mei de rol fan Charity Hope Valentine yn 'e revival fan 'e musicalSweet Charity. Yn 2005 waard hja foar dy rol nominearre foar in Tony Award yn 'e kategory bêste aktrise yn in musical. Wylst se yn Sweet Charity spile, briek Applegate har foet, mei as gefolch dat de filmprodusinten de musical opdoeke woene. Hja beprate harren lykwols en spile fierder mei spesjaal fuotark oan, mar dêrmei fernylde se har foet wol sa foargoed, dat se yn 2013 yn in fraachpetear tajoech dat se net mear dûnsje kin.
Yn 2006 wurke Applegate yn 'e mande mei û.m. Eva Longoria, Ryan Seacrest en Christina Milian mei oan 'e fideoklip fan it nûmerA Public Affair, fan sjongsterJessica Simpson. Fan oktober2007 oant maaie2009 hie se twa seizoenen lang de haadrol yn 'e komeedzjesearje Samantha Who?, oer in jonge frou dy't nei in ferkearsûngemak oan ûnthâldsferlies komt te lijen en dan ûntdekt dat se foar har ûngelok hielendal net in sympatyk persoan wie. Foar dizze rol wûn Applegate yn 2009 in People's Choice Award yn 'e kategory favorite tillefyzjestjer, en waard se yn 2010 foar de twadde kear nominearre foar in Golden Globe, diskear foar bêste aktrise yn in komeedzjesearje. Yn 2011-2012 hie Applegate de haadrol yn alwer in komeezjesearje, Up All Night, mar nei't se deilis rekke wie mei de produsinten oer de rjochting dy't it mei har personaazje út gean soe, stapte se op, wat koarte tiid letter ta it opdoeken fan 'e searje late. Yn 2013 die Applegate mei oan it programma Who Do You Think You Are?, wêryn't de stambeam fan ferneamde persoanen útpluze wurdt.
.svg){kind=small}
