La majorité des jeux propose d'incarner le personnage William "B.J." Blazkowicz combattant contre les nazis. Sergent dans les US Army Rangers, il est ensuite recruté en tant qu'agent secret pour l'OSA (Office of Secret Actions) (Bureau des Opérations Secrètes ou B.O.S en français) et est chargé d'enquêter sur des rumeurs d'activité occulte du Troisième Reich.
The New Order, le neuvième opus, est une histoire alternative à la réalité, prenant place dans un monde uchronique où les nazis ont gagné la Seconde Guerre mondiale. Les jeux Wolfenstein II: The New Colossus et Wolfenstein: Youngblood sont la suite de cette uchronie.