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C'est dans les années 1640, au moment de son premier mandat, qu'apparaissent les traces d'un statut systématique ou presque d'esclaves pour les personnes « de race noire »[1], en particulier l'inventaire après décès de William Stafford.
En 1655 la jurisprudence Elizabeth Key donne cependant raison à cette fille d'esclave, qui réclamait un statut de femme libre, dans le comté de Northumberland, finit par l'obtenir après plusieurs épisodes, et épousa l'avocat qui l'avait défendue[1].
En 1652, il est démis de ses fonctions de gouverneur par les troupes parlementaires d'Oliver Cromwell et remplacé par un puritain, Richard Bennett. Il reste en Virginie et investit dans une immense plantation.
Berkeley durcit rapidement les lois sur l'esclavage, avec en particulier la Loi virginienne de 1662 sur l'esclavage, un texte stipulant qu'une esclave ne peut donner naissance qu'à des esclaves, pour contrecarrer la Jurisprudence Elizabeth Key. La colonie de Virginie édicte en particulier en 1667 une loi qui précise que même le baptême ne permet pas d'affranchir un esclave[1]. À partir de 1691, après la glorieuse Révolution britannique, son successeur Philip Ludwell fait voter une loi adoucissant un peu ce statut, stipulant simplement que tout esclave affranchi est obligé de quitter la colonie avant six mois[1].
En 1675 les premiers troubles apparurent en Virginie, lorsque des colons, dirigés par Nathaniel Bacon, voulurent exterminer les indiens situés au nord de l'État, ce que refusait Berkeley. Le principal argument de ce dernier était qu'il avait signé un traité de commerce avec les autochtones. Bacon conduisit une terrible rébellion et entraîna l'État dans la guerre civile, qu'on surnoma la « Bacon's Rebellion ». Berkeley dut faire appel au roi et put mettre fin à la guerre civile avant que les troupes royales n'interviennent. Bacon fut arrêté et ses terres confisquées et remises à William Randolph dont la famille eut une grande influence en Virginie. Berkeley se retira de Virginie pour finir ses jours à Londres.
Berkeley créa une plantation de près de 1 000hectares, la plantation de Green Spring, puis la plantation de Berkeley, dont il reste 100 hectares en Park National, dépendant de la Colonial Historical Park. Le nom de la ville de Berkeley en Virginie fut donnée en son honneur, ainsi que le nom du comté et de Berkeley Springs.
Il a épousé en 1670 Frances Culpeper, la seule fille de Thomas et Catherine Culpeper. Frances avait épousé en premières noces Samuel Stephens (1629-1669) qui fut de 1662 à 1664 commandant du territoire de Caroline, après avoir été gouverneur du minuscule établissement d'Albemarle et le propriétaire de Roanoke Island, le site où le corsaire Sir Walter Raleigh avait sans succès créé la Lost Colony en 1584. Frances resta sur la plantation de Boldrup (1.350-acres) jusqu'à la mort de son mari en 1669. À la mort de William Berkeley, Frances était considérée comme la femme la plus riche d'Amérique et la plus grande contributrice au développement de l'esclavage dans les plantations de tabac.