Après ses essais, le Maddox appareille de New York le pour Norfolk (Virginie), où débutent ses fonctions d'escorte. Après ses deux premières missions de convoyage, protégeant des pétroliers naviguant entre Norfolk et les centres pétroliers de Galveston et Aruba, le Maddox inaugure une série de voyages transatlantiques en escortant des convois de New York et de Norfolk en Afrique du Nord.
Le , le Maddox quitte Norfolk pour Oran, en Algérie, rejoignant la Force opérationnelle 81 (TF 81), en vue de l'invasion sicilienne. Lorsque l'opération amphibie débute à Gela le , le Maddox patrouille à environ 16 miles au large des côtes. Naviguant seul, le destroyer est attaqué par un bombardier Junkers Ju 88 allemand de la KG 54. Mais selon des informations contradictoires, des bombardiers en piqué italiens seraient responsables du naufrage. L'une des bombes explosa le magasin arrière du Maddox, faisant chavirer le navire qui coula en deux minutes. Le capitaine de corvette Sarsfield s'est vu décerner à titre posthume la Navy Cross pour son l'héroïsme dans sa supervision pendant l'évacuation du navire. Son action sauva la vie de 74 membres d'équipage.
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