Avec 3 000 dollars[1], il crée en 1971 l'entreprise Paychex, société de services spécialisée dans la gestion de paie et des ressources humaines, cotée en bourse depuis 1983. Selon le magazineéconomique américain Forbes, la fortune personnelle de Tom Golisano atteint 4 milliards de dollars en janvier 2021 : il serait la 616e personnalité la plus riche au monde[2].
En , un quotidien new-yorkais révèle ses fiançailles avec la star du tennisMonica Seles[3], de trente-deux ans sa cadette, avec qui il entretient une relation depuis 2009[4].