La deuxième étape s'est déroulée le de Civitavecchia à Marsciano, sur une distance de 202 km.
Aleksandr Arekeev, jeune coureur de la formation (Acqua e Sapone), remporte son premier succès chez les pros après avoir été échappé pendant plus de 200 kilomètres sur la route de Marsciano. Le Russe franchissait la ligne d'arrivée avec une trentaine de secondes d'avance sur ses anciens compagnons d'échappée Daniele Contrini (Tinkoff), Sven Krauss (Gerolsteiner) et Fortunato Baliani (Ceramaica Panaria). Le peloton, arrivé moins d'une minute plus tard, est réglé par Bernhard Eisel. Arekeev en profite pour s'emparer du maillot "giallorosso" de leader.
Une cassure a lieu dans le peloton et ce sont une trentaine de coureurs qui se présentent au pied du mur de Macerata, terme de l'étape : une terrible côte de 1700 m à 13 % de moyenne. C'est le moment choisi par Scarponi et Ricco pour accélérer et creuser le trou sur le groupe principal. Le jeune coureur de la (Saunier Duval) sera finalement le plus costaud dans le dernier kilomètre pour conserver deux secondes d'avance sur un petit groupe réglé par le Kazakh Alexandre Vinokourov (Astana). Arekeev, posté dans le second groupe, conserve sa tunique de leader du général.
Stefan Schumacher (Gerolsteiner) s'est montré le plus rapide lors du chrono autour de Civitanova Marche, une épreuve longue de 20,5 km marquée par l'ascension d'une côte longue de 3 kilomètres à environ 6 % de moyenne. Le dernier vainqueur de l'Eneco Tour endosse par la même occasion le maillot de leader du général.
Les coureurs de Tirreno-Adriatico avaient droit à l'étape reine de la course avec arrivée au sommet d'un col. Auparavant, dix coureurs se sont lancés à l'abordage des premiers kilomètres. Parmi eux, on trouvait Óscar Freire, Stéphane Goubert ou encore Vasil Kiryienka, l'homme le plus dangereux au général. La course se décante comme prévu dans l'ascension finale vers San Giacomo(it), une montée longue de 11 kilomètres à 6 % de moyenne. C'est Goubert qui va placer une première banderille à 8 kilomètres du sommet. Il sera repris par Freire, à la sortie de la localité de San Vito, puis par le premier groupe où il ne reste plus que cinq hommes : Freire, Enrico Gasparotto, Giovanni Visconti, Vasil Kiryienka et Matteo Bono. le jeune coureur de la Lampre se montrera le plus fort pour accélérer dans les pourcentages les plus difficiles de l'ascension, à quatre kilomètres de l'arrivée. Dans le peloton, on réagit peu ou prou car au pied de l'ascension il avait encore plus de trois minutes de retard. Dans la même portion, Riccò, déjà vainqueur de deux étapes, s'extirpe du peloton et amène sur son porte-bagages Michele Scarponi. Les deux hommes seront rejoints par Alexandre Vinokourov, un peu plus tard. Devant Bono, ne sera plus revu et remporte à 23 ans son plus beau succès chez les pros. Dans le dernier kilomètre, Riccò creusera l'écart mais pas suffisamment pour reprendre le maillot "giallorosso". En revanche, Vinokourov explosera et verra revenir sur lui Andreas Klöden sorti d'un groupe principal complètement éparpillé. L'Allemand de la T-Mobile en profite pour s'emparer du maillot de leader avec 3 secondes d'avance sur Kim Kirchen et 12 sur Vinokourov.
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