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Il est formé par la confluence des rivières Holston et French Broad à l'est de Knoxville dans l'État du Tennessee. De Knoxville, il coule au sud-ouest à travers l'est du Tennessee vers Chattanooga avant d'entrer dans l'Alabama.
Il parcourt le nord de l'Alabama, formant une partie de la frontière d'état avec le Mississippi avant de retourner dans le Tennessee. À cet endroit, il marque la limite entre deux régions traditionnelles du Tennessee, le Tennessee central et occidental. Le canal Tennessee-Tombigbee, un ouvrage du corps des ingénieurs de l'armée américaine, qui permet la navigation sur la rivière Tombigbee et une liaison vers le port de Mobile, rejoint le Tennessee près de la frontière entre le Tennessee, l'Alabama et le Mississippi. Ce canal réduit la distance de navigation entre le Tennessee, le nord de l'Alabama et le nord du Mississippi et le Golfe du Mexique de centaines de kilomètres. La fin du parcours du Tennessee se fait dans le Kentucky, où il sépare le territoire de Jackson ("Jackson Purchase") du reste de l'état. Il se jette ensuite dans l'Ohio à Paducah (Kentucky).
Des fouilles à Russell Cave, dans le nord de l’Alabama, ont démontré que les premiers habitants de la vallée de Tennessee y auraient habité dès 6000 ans avant J.C.
