Il peut aussi bien évoluer au centre qu'en tant qu'ailier gauche. Il est le fils d'un joueur de hockey des Penguins : Greg Malone. Ryan a choisi de porter le même numéro que son père : le numéro 12[1]. Il est le neveu de Jim Malone et le cousin de Brad Malone.
Avec l'équipe 2006-2007 des Penguins, ils parviennent pour la première fois aux séries éliminatoires depuis 2002 mais ils perdent au premier tour contre les Sénateurs d'Ottawa. Avec l'équipe 2007-2008, il parvient à la finale de la Coupe Stanley mais finalement l'équipe perd au sixième 4 matchs à 2 après avoir remporté le cinquième match de la finale sur la glace des Red Wings de Détroit au bout de trois prolongations[3]. Lors de ce cinquième match, Malone reçoit le palet dans le nez à la suite d'un tir de son coéquipier, Hal Gill. C'est alors la quatrième fois de sa carrière qu'il se casse le nez et la deuxième fois que cela lui arrive au cours de la série contre les Red Wings. Son père a eu le nez cassé 14 fois au cours de sa carrière. Ryan Malone revient tout de même au cours du match lors de la période suivante et est sur la glace lorsque son équipe parvient à marquer le but de la victoire par Sýkora. Les Penguins perdent malgré tout lors du sixième match de la série[4].
Le , ses droits ainsi que ceux de Gary Roberts sont échangés au Lightning de Tampa Bay. Tous deux agents libres, ils sont échangés en retour de choix de repêchage d'entrée de 2009. Le , Malone accepte un contrat de 7 ans avec le Lightning[5].
Il joue un total de six saisons avec le Lightning. Alors que ses performances sont sur le déclin depuis la saison 2012-2013, une tuile tombe sur la tête de Malone lorsqu'il est arrêté en avril 2014 pour possession de cocaïne et conduite sous influence[6]. À la suite de cette saison, le Lightning rachète son contrat auquel il restait une année à écouler[7].
En septembre 2014, il accepte un contrat d'une saison avec les Rangers de New York. Après six matchs sans point avec les Rangers, il est placé au ballotage puis assigné au Wolf Pack de Hartford, équipe affiliée aux Rangers dans la Ligue américaine de hockey. Il dispute une vingtaine de parties avec le Wolf Pack avant d'être une nouvelle fois placé au ballotage en , mais cette fois-ci dans le but de résilier son contrat après un accord entre Malone et la direction des Rangers[8].