Membre de la famille Landrieu, il est le fils de Maurice Landrieu, maire de La Nouvelle-Orléans de 1970 à 1978 et secrétaire au Logement des États-Unis, qui était le dernier maire blanc de la ville (noire à plus de 68 %) jusqu'à l'élection de son fils[1]. Sa sœur, Mary Landrieu, est sénatrice de la Louisiane de 1997 à 2015.
Le , il est élu maire de La Nouvelle-Orléans, avec 67 % des voix, succédant ainsi à Ray Nagin. Il promet de lutter contre la corruption et la criminalité et d'accélérer la reconstruction de la ville après l'ouragan Katrina de 2005. Lors de son investiture, le suivant, en tant que nouveau maire, il qualifie la police de La Nouvelle-Orléans de « l'une des pires du pays » [2] et demande officiellement à l'administration fédérale d'intervenir afin de s'occuper de la corruption et de l'incompétence du département[2], sujet à d'innombrables accusations de racisme.
Le , il est réélu pour un second mandat de quatre ans avec 64 % des suffrages[3].
Le , il quitte ses fonctions, où il est remplacé par LaToya Cantrell.
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