Scott connaît sa première saison gagnante en 1983. Il est un des meilleurs joueurs des Astros entre 1985 et 1989, avec des fiches victoires-défaites de 18-8, 18-10, 16-13, 14-8 et 20-10 au cours de ces 5 saisons.
Il connaît sa seule saison de 20 victoires, un sommet dans la Nationale, en 1989, termine 2e au vote pour le trophée Cy Young derrière Mark Davis[4] et reçoit sa 3e sélection pour le match d'étoiles, une classique à laquelle il avait également été invité en 1986 et 1987. En 1987, il est d'ailleurs le lanceur partant de l'équipe d'étoiles de la Ligue nationale[5].
Mike Scott termine sa carrière en 1991. Il a lancé 2068 manches et deux tiers en 347 parties dans les majeures. Sa fiche est de 124 victoires contre 108 défaites, avec 1469 retraits sur des prises et une moyenne de points mérités de 3,54. En quelques rares sorties comme lanceur de relève en début de carrière, il a aussi enregistré 3 sauvetages.
En 1992, son numéro d'uniforme 33 a été retiré par les Astros de Houston[6].