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Keflezighi et sa famille ont été réfugiés de l’Érythrée[1]. Ils sont venus aux États-Unis par l'Italie en 1987. Il a neuf frères et sœurs[2].
Meb est né en Érythrée le , le troisième fils de Russom et Awetash Keflezighi. À l’époque, l’Érythrée était au milieu d’une guerre sanglante pour l'indépendance de l’Éthiopie. Russom soutenait la libération, et elle l'a atteint en 1993.
Les Keflezighi ont déménagé à San Diego. Ils sont arrivés le . Finalement, ils se sont installés dans un appartement de trois chambres avec huit personnes (y compris six enfants). Les Keflezighis auraient quatre autres enfants. Meb a commencé la course à pied à la Memorial Academy à San Diego.
Keflezighi est devenu un citoyen des États-Unis en 1998. La même année, il était diplômé de l'université de Californie à Los Angeles.
En 2004, Mebrahtom Keflezighi remporte la médaille d'argent du marathon olympique des Jeux d'Athènes derrière l'Italien Stefano Baldini, offrant aux États-Unis la première médaille olympique dans cette épreuve depuis Frank Shorter lors des Jeux de Munich en 1972.
Le , Keflezighi remporte le Marathon de New York avec le temps de 2 h 09 min 15[3], signant la meilleure performance de sa carrière.
Il remporte son second marathon à Boston le (un an après les attentats) où il termine l'épreuve en 2 h 8 min et 38 secondes[4].
Il met fin à sa carrière professionnelle le en terminant le marathon de New York dans le top 10 à l'âge de 42 ans.