Duchene fait ses débuts avec les Wolves de Central Ontario en 2006-2007 dans l'Ontario Minor Hockey Association. Ses 69 buts et 106 points en 52 matchs[2] permettent au Battalion de Brampton de le choisir au cinquième rang du repêchage de la Ligue de hockey de l'Ontario[3].
En 2007-2008, il fait ses débuts avec le Battalion et enregistre 50 points ; le meilleur pointeur-recrue est Patrick Maroon des Knights de London avec 90 points[4]. L'équipe de Brampton finit la saison en première place de la division Centrale mais sont éliminés au premier tour par les Colts de Barrie, équipe avec 26 points de moins que Brampton[5]. En avril, il prend part au championnat du monde des moins de 18 ans avec l'équipe du Canada. Les joueurs canadiens remportent la médaille d'or après une victoire de 8-0 en finale face à la Russie. Duchene fait partie des dix meilleurs pointeurs du tournoi avec huit points en sept matchs[6]. Il remporte à nouveau la médaille d'or avec le Canada lors du Mémorial Ivan Hlinka en août[7].
Les joueurs de l'Avalanche célèbrent leur victoire du après avoir été assuré d'une place aux séries éliminatoires de 2010 grâce au but de Duchene en fusillade.
Le , il signe son premier contrat avec l'Avalanche pour une durée de trois ans[13]. Le , Duchene et Ryan O'Reilly, joueur également choisi par Colorado lors du dernier repêchage, sont retenus par l'entraîneur-chef de l'équipe Joe Sacco pour être dans l'effectif de l'Avalanche[14]. Lors de son premier match le 1er octobre, il réalise son premier point qui est une passe décisive sur le but de John-Michael Liles[10]. Il inscrit son premier but en carrière face aux Red Wings de Détroit le . Il bat alors Chris Osgood qui occupe le filet pour ces derniers[15]. Le contre le Lightning de Tampa Bay et le contre les Panthers de la Floride, il marque deux buts dans chacun de ces matchs devenant le premier joueur âgé de 18 ans depuis Radek Dvořák en 1995-1996 à réaliser deux matchs consécutifs avec deux buts chacun[10]. Duchene est nommé recrue du mois de décembre dans la LNH après 13 points en 14 matchs[10].
Le contre les Canucks de Vancouver, les Avs sont assurés d'une place aux séries éliminatoires de la Coupe Stanley après que Duchene ait marqué le but vainqueur en tir de fusillade[16]. Il mène les recrues de la LNH avec 55 points[10], un de plus que Tavares. Le Colorado réussit à se qualifier pour les séries avec la huitième et dernière place qualificative de l'association de l'Ouest avec 95 points. Toutefois, les Sharks de San José, premiers de la conférence, mettent fin à la saison des Avs en les éliminant en six rencontres, ceci malgré une avance de deux victoires à un[17].
Duchene joue pour la première fois avec l'équipe du Canada en tant que senior à l'occasion du championnat du monde 2010 et joue avec son coéquipier avec les Avs, Kyle Cumiskey[20]. Il marque un but lors d'une victoire 5 à 1 face à l'Italie[21] puis l'équipe à la feuille d'érable est deuxième dans la poule. Le Canada est éliminé en quarts de finale par la Russie 5 à 2[22] terminant le tournoi à la septième place. Duchene fait tout de même partie des dix meilleurs pointeurs du tournoi avec quatre buts et trois passes décisives pour sept points[23].
Le contre les Coyotes de Phoenix, Duchene réalise son centième point dans la LNH en marquant un but contre le portier de Phoenix Ilia Bryzgalov. Alors que les Avs ont perdu 5-2, Duchene est tout de même la deuxième étoile du match pour son exploit personnel[26]. Avec 67 points, il est le meilleur pointeur de l'équipe[27]. D'un point de vue collectif, l'équipe est éliminée des séries avec l'avant-dernière place de la ligue, en avant des Oilers d'Edmonton[28].
Duchene prend part au championnat du monde 2011 en Slovaquie pour une deuxième année de suite. Invaincus lors du tour préliminaire et du tour de qualification, c'est en quarts de finale contre les Russes que les joueurs canadiens s'avouent vaincus par la marque de deux buts à un[29]. L'Ontarien n'a pas récolté le moindre point lors du tournoi.
En 2011-2012, Duchene connaît une saison mitigé avec seulement 14 buts et autant de passes décisives en 58 matchs, saison limitée par une blessure au genou[10]. Il réalise tout de même son premier coup du chapeau en carrière, marquant trois buts contre les Stars de Dallas le [30]. L'équipe est de nouveau éliminée des séries avec la troisième place de la division[31]. Le , il signe un nouveau contrat avec l'Avalanche pour deux nouvelles saisons d'une valeur de sept millions de dollars[32].
Le 30 juin 2019, les Predators lui accordent un énorme contrat de 7 ans, d'une valeur de 56 millions $[36]. Cependant, après quatre ans, le contrat de l'attaquant de 32 ans est racheté[37].