Joueur des Aztecs de l'université d'État de San Diego, Mark Grace est repêché en 1985 au 24e tour de sélection par les Cubs de Chicago[2]. Il fait ses débuts dans le baseball majeur le avec les Cubs et y joue les 13 premières années d'une carrière de 16 saisons. À sa première année, il maintient une moyenne au bâton de ,296 en 134 parties jouées et termine deuxième du vote annuel désignant la recrue par excellence de la Ligue nationale derrière le lauréat Chris Sabo de Cincinnati[3]. Il arbore le numéro d'uniforme 28 à sa saison initiale avant de changer l'année d'après pour le 17, le numéro qu'il portera pour tout le reste de sa carrière. Dès 1989, il est parmi les meilleurs joueurs de la ligue : il élève sa moyenne au bâton à ,314 et sa moyenne de présence sur les buts à ,405 et termine 14e du vote de fin d'année désignant le joueur par excellence de la Ligue nationale, un honneur qu'il ne remporte pas mais pour lequel il est considéré lors de 4 saisons différentes.
Grace frappe pour au moins ,300 de moyenne au bâton dans 9 de ses 13 saisons avec les Cubs. À 9 reprises durant ses années avec Chicago et une autre fois avec Arizona sa moyenne de présence sur les buts atteint au moins ,380. Il est dans le top 10 de la Ligue nationale dans cette dernière catégorie à 7 reprises, chaque fois comme porte-couleurs des Cubs. Il affiche sa moyenne au bâton la plus élevée (,331) en 1996 et son meilleur pourcentage de présence sur les buts (,409) en 1997. Son plus haut total de coups sûrs en une année est de 193 en 1993 et il mène la Ligue nationale avec 51 doubles en 1995.
De tous les joueurs des majeures, Mark Grace est celui qui frappe le plus grand nombre de coups sûrs (1 754) et de doubles (364) durant la décennie 1990[1].
Mark Grace est aussi « honoré » d'une façon particulière par les Diamondbacks : depuis la saison 2010, une mascotte à son effigie, surnommée Racing Gracie et dominée d'une tête démesurée, est l'une des 4 à l'effigie d'anciennes vedettes de la franchise à participer à la « Course des légendes » (Legends Race) entre deux manches d'un match local. Elle est en compétition contre les mascottes à l'effigie de Luis Gonzalez, Randy Johnson et Matt Williams[8].
Mark Grace est à deux reprises arrêté pour conduite en état d'ébriété d'un véhicule, le puis le , chaque fois à Scottsdale en Arizona[9]. Cette seconde arrestation entraîne son retrait des ondes de Fox Sports Arizona, où il était employé. De février à juin 2013, il purge une sentence de 4 mois de prison en Arizona, séjour suivi d'une période de probation de deux ans[10].
Le , Mark Grace devient le nouvel assistant de l'instructeur des frappeurs Turner Ward chez les Diamondbacks de l'Arizona[12]. Il demeure dans le même rôle aux côtés du nouvel entraîneur des frappeurs Dave Magadan en 2016[13].
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