Il est le fils de Jean Audiffred, négociant, riche marchand de toiles à Roanne et de Joséphine Caire[1].
Il exerçait la profession d'avocat au barreau de Roanne. Républicain, il fait partie de l'opposition sous l'Empire. Il est sous-préfet de Roanne du au . Son successeur le désigne comme l'un des chefs de la Commune sur Roanne au côté d'autres républicains. Dans les faits, il s'oppose à aussi bien à Thiers et qu'à la Commune. Mais il participe activement au côté des pro-communard Roannais, à l'opposition du gouvernement de Thiers, au sein de l'Alliance Républicaine. Il fit disparaitre les dossiers de nombreux républicains, quand il était sous-préfet. Le reste des années 1870 va voir Audiffred glisser vers le républicanisme opportuniste après la disparition de l'Alliance Républicaine de Roanne. Il sera jusqu'à sa mort, le chef des opportunistes roannais .
Brièvement élu sénateur en 1894, il préfère alors rester député et renonce à son poste de sénateur. Il retrouve un siège de sénateur en 1904, succédant à Pierre Waldeck-Rousseau, décédé. Il conserve son siège de sénateur jusqu'à son décès en 1917.
C'est un parlementaire très actif, inscrit au groupe de l'Union républicaine à la Chambre, et à la Fédération républicaine au Sénat. Il est président de la commission chargée d'examiner la loi sur les menées anarchistes en 1894, rapporteur de la loi de 1894 sur les caisses de retraites des ouvriersmineurs. Il est président de la commission des assurances et de la prévoyance sociale.
Honoré Audiffred est à l'origine de la création, en 1901, de la Caisse des recherches scientifiques (CRS), ancêtre du CNRS. Celle-ci est destinée à « encourager la recherche plutôt qu'à récompenser la découverte et à aider les savants capables de réaliser les découvertes appelées à délivrer l'humanité des fléaux qui la déciment »[3].
Il mourut en cours de mandat, le , et son éloge funèbre fut prononcé à la séance du Sénat du , par le président Antonin Dubost.
