Enrique Simonet naît le à Valence de parents natifs de Malaga. Sa première vocation est ecclésiastique, mais il l'abandonne pour se consacrer à la peinture. Malgré sa naissance à Valence et ses études à l'Académie royale des beaux-arts San Carlos dans sa ville natale, il se lie au cercle malaguène par suite de son arrivée rapide dans la ville de Malaga, de ses origines familiales, de sa formation artistique et de son activité professionnelle. Il étudie aussi dans l'atelier du Valencien Bernardo Ferrándiz(es) à Malaga et fait ainsi partie de ladite école malaguène de peinture(es).
En 1890, il réalise aussi à Rome son œuvre la plus célèbre, Anatomie du cœur, aussi connue sous le titre Et elle avait un cœur ! ou L'Autopsie. Il se rend en terre sainte, où il se documente pour son monumental Flevit super illam (Il pleura sur elle), œuvre qui lui vaut la première médaille à l'Exposition internationale de Madrid de 1892 et des prix à l'Exposition universelle de 1893 à Chicago, à Barcelone en 1896 et à l'Exposition universelle de 1900 à Paris.
En 1911, il fait partie de l'Académie royale des beaux-arts de San Fernando à Madrid et, de 1921 à 1922, il est directeur de la résidence El Paular pour paysagistes. En effet, il se consacre aussi à la peinture décorative et à la peinture de paysages, dont se détachent ses quatre grandes Allégories du droit, au palais de justice de Barcelone, et ses huit Allégories des provinces, au palais de justice de Madrid.
Il meurt le après être devenu professeur de l'école spéciale de peinture, de sculpture et de gravure de Madrid.