Il est secrétaire à l'Intérieur du président Ulysses Grant de 1870 à 1875, fonction alors aux responsabilités croissantes dans des États-Unis encore en cours de construction. Il doit démissionner à la suite de révélations de trafic d'influence de son fils, John Delano.
Les révélations du quotidien américain sur les trafics d'influences, publiées à l'occasion d'une série de grands articles, de juin à , ont abouti à la chute conjointe du secrétaire à l'Intérieur et du secrétaire à la Guerre William W. Belknap[2], les deux autorités de tutelle du Bureau des affaires indiennes.
Avec quelques autres politiciens, il s'associe à l'établissement bancaire de Jay Cooke pour s'emparer de la direction des Travaux publics du district de Columbia et y détourner 17 millions de dollars via des contrats frauduleux[3].