Le , à Munich, elle épouse le prince héritier Guillaume de Wurtemberg (1781-1864). Leur mariage est dissous le . Ils n'ont pas d'enfants.
Son premier mariage est célébré pour éviter un mariage arrangé par Napoléon Ier. Après la cérémonie du mariage, son époux lui dit : « Nous sommes victimes de la politique ». Ils vivent séparés dans le palais et le mariage n'est jamais consommé. Elle passe son temps à écrire des lettres à son frère Louis Ier de Bavière, et à apprendre l'italien et l'anglais. Son premier mariage est dissous par le pape Pie VII pour s'assurer qu'ils sont tous deux en mesure de se remarier selon le rite de l'Église catholique.
Le mariage est simple en raison de la stricte économie de l'empereur qui se marie pour la quatrième fois. Caroline, de 24 ans plus jeune que son époux, n'a que quelques mois de plus que l'archiduc héritier. Elle devient populaire en Autriche, est active dans le travail social et fonde plusieurs hôpitaux et résidences pour les pauvres. L'impératrice Caroline est décrite comme élégante, sympathique, pieuse et intelligente, sans être belle.
Elle entretient de bonnes relations avec sa demi-sœur l'archiduchesse Sophie et sa nièce Elisabeth (Sissi), fille de sa demi-sœur Ludovika, et épouse depuis 1854 de son neveu l'empereur François-Joseph.