La cachexie cancéreuse désigne un trouble du métabolisme provoqué par un cancer, qui entraîne chez le patient une consomption (cachexie) et un amaigrissement. La cachexie cancéreuse est une complication fréquente des maladies cancéreuses, en particulier dans le cas de tumeurs malignes de l'appareil digestif, et qui a des conséquences défavorables sur l'évolution de la maladie, sur la qualité de vie et le pronostic, et qui peut parfois devenir par elle-même immédiatement une menace vitale. La cachexie cancéreuse est un facteur important de la haute mortalité des maladies cancéreuses[1],[2].
Les causes moléculaires et biochimiques qui conduisent à une cachexie cancéreuse sont hautement complexes et pas encore complètement élucidées, voire comprises. Un rôle important dans la formation de ce syndrome est joué par des produits métaboliques de la tumeur elle-même, et par des messagers chimiques, qui sont formés dans le corps du patient comme conséquence de la maladie cancéreuse. À ceci s'ajoutent des facteurs psychologiques ainsi que des effets secondaires des traitements anticancéreux, qui peuvent conduire à une perte d'appétit du patient. Contrairement à la perte de poids par sous-alimentation, la perte de substance dans la cachexie cancéreuse ne se limite pas aux réserves de graisse, mais fait aussi diminuer la musculature squelettique.
Il n'y a pour l'instant pas de traitementcuratif efficace. Toutes les approches thérapeutiques essayées jusqu'à présent ne sont que palliatives, c'est-à-dire uniquement aux fins d'atténuer la maladie.
La plupart des auteurs préfèrent pour la cachexie cancéreuse le concept de syndrome. Cette désignation rend mieux compte de la situation que le classement comme maladie proprement dite[4]. Dans la littérature anglo-saxonne, on parle presque toujours de cancer cachexia syndrome (CCS) ou encore de cancer anorexia-cachexia syndrome (CACS). La cachexie est un mot-valise formé du grec κακὸς (kakos) = mauvais et de ἕξiς (hexis) = état[5],[6].
En général, on décrit la cachexie comme un syndrome multifactoriel, qui s'attaque à toutes les parties du corps et qui peut être très simplement établi dans sa forme avancée par une perte massive de graisse subcutanée ainsi que de musculature squelettique[7]. Actuellement, il n'y a pas de définition stricte ou standardisée pour la cachexie ni pour la cachexie cancéreuse[8],[9], ce qui a été réclamé bien souvent, la situation étant inadéquate en raison de la haute prévalence et de la gravité de ce syndrome[10]. La même chose est valable en ce qui concerne un classement de la gravité. Une des raisons pour cela est le manque de biomarqueurs fiables, avec lesquels on pourrait caractériser le diagnostic de cachexie cancéreuse avec des valeurs mesurables, et par là la classer. Par manque de classement, il n'y a pas pour l'instant aucun schéma de traitement adapté à la gravité du syndrome[7].
Pour les études cliniques, on a utilisé jusqu'à maintenant des définitions très différentes pour la cachexie cancéreuse, orientées par exemple vers la perte de masse corporelle en pourcentage, ou le passage sous une valeur donnée de l'indice de masse corporelle. Le manque d'une définition stricte rend beaucoup plus difficile la comparaison entre diverses études cliniques[7].
Selon la définition choisie, on trouve des pourcentages différents de patients cancéreux qui souffrent aussi de cachexie. Par exemple, on a analysé un groupe de 8 541 patients du cancer atteints de tumeurs solides, selon quatre critères différents. En prenant pour critère le diagnostic lié à la CIM-9, 2,4 % des patients auraient une cachexie cancéreuse. En élargissant aux classes CIM-9 de cachexie, d'anorexie, de perte de poids anormale ou de problèmes alimentaires, on aurait eu 5,5 %. Si l'on prend comme critère la prescription de médicaments comme le mégestrol, l'oxandrolone, la somatotropine ou le dronabinol, qui indiquent une médication contre la cachexie cancéreuse, on trouve 6,4 % des patients. Si le critère pour la cachexie cancéreuse est une perte de masse corporelle supérieure à 5 %, alors 14,7 % de ces patients du cancer auraient rempli le critère[11].
L'absence de définition de la cachexie a des effets négatifs sur le diagnostic et le traitement des patients atteints. De même, le développement et l'autorisation de médicaments potentiels en sont rendus plus difficiles. Les 13 et , on a proposé une nouvelle définition de la cachexie dans le cadre de la Cachexia Consensus Conference à Washington, D.C.. Selon cette définition la cachexie est « un syndrome métabolique complexe, causé par une maladie chronique et caractérisé par la perte de masse musculaire, avec ou sans perte de graisse. L'anorexie (perte de l'appétit), les inflammations, la résistance à l'insuline et une augmentation du catabolisme des protéines musculaires sont des symptômes secondaires d'une cachexie. Il faut distinguer de la cachexie, qui est reliée à une augmentation du taux de morbidité : la sous-alimentation, la perte de masse musculaire liée à l'âge, les dépressions primaires, la malabsorption (utilisation diminuée des nutriments) et l'hyperthyroïdie (fonctionnement exagéré de la glande thyroïde)[12]. »
Une recommandation récente définit une cachexie quand :
la masse corporelle diminue de plus de 5 % en moins d'un an ;
et simultanément au moins trois des cinq critères suivants sont réunis :
Environ 50 % de tous les malades du cancer sont atteints au cours de leur maladie de cachexie cancéreuse[14]. La probabilité d'une cachexie cancéreuse y dépend très fortement du type de cancer[15]. Après le sepsis (infection générale), la cachexie cancéreuse est la cause la plus courante de décès en cas de maladie cancéreuse. Selon les auteurs, la proportion des cachexies cancéreuses dans les causes de décès de cancer oscille de 20 à 50 %[1],[15],[16],[17],[18],[19],[20]. La largeur de l'incertitude d'estimation des données de prévalence (nombre de cas dans une population) est causée par le manque déjà signalé de définition de la cachexie cancéreuse.
Le type de cancer joue un grand rôle dans la probabilité de survenue d'une cachexie cancéreuse. C'est ainsi que par exemple, environ 80 % des patients atteints d'un cancer du pancréas en meurent, et environ 30 à 50 % des patients avec un cancer dans le domaine du système digestif[15]. Dans le cas des tumeurs du pancréas, l'incidence d'une cachexie cancéreuse, avec 80 % au moment du diagnostic du cancer, est la plus élevée[21]. Dans le cas d'un cancer du système digestif (estomac-intestin), jusqu'à 85 % des malades peuvent subir une cachexie cancéreuse au cours de leur maladie[22]. Les cas de tumeurs solides donnent une probabilité nettement supérieure de cachexie cancéreuse que les maladies cancéreuses du système hématopoïétique (leucémies, syndromes myélodysplasiques et autres néoplasies hématologiques malignes)[23]. Une exception parmi les tumeurs solides est représentée par le cancer du sein. Dans ce cas, la probabilité de cachexie cancéreuse est significativement plus basse[23],[24],[25]. Le développement de la cachexie cancéreuse se déroule aussi, pour le même type de tumeur, très individuellement selon le patient. La cachexie cancéreuse peut être observée chez un malade donné dans tous les stades du développement du cancer, mais se trouve particulièrement fréquente au stade terminal de la maladie[1].
Les enfants et les personnes âgées sont particulièrement fréquemment touchés par la cachexie cancéreuse[23].
En valeur absolue, la cachexie cancéreuse est l'une des causes de décès les plus fréquentes. En Allemagne, une estimation grossière conduit à 50 000 décès par an par cachexie cancéreuse[26]. En raison du manque de définition de la cachexie cancéreuse et des pratiques usuelles d'établissement du certificat de décès, il n'y a pas de données statistiques disponibles.
Tableau clinique
Distribution des masses corporelles de malades cachexiques de cancer bronchique (dr.), comparé à un groupe de contrôle sain (g.)[27].
Une cachexie cancéreuse est essentiellement caractérisée par une perte de poids du patient, souvent liée avec une anorexie (perte d'appétit), des signes d'inflammation, une résistance à l'insuline et une destruction de la musculature squelettique[28],[29]. Dans bien des cas, l'anorexie est un symptôme de la cachexie cancéreuse, cependant cette dernière peut se développer aussi en l'absence d'anorexie[11],[30],[31]. La survenue de l'anorexie accélère la progression de la cachexie cancéreuse[18].
Alors que chez les personnes en bonne santé, une perte de poids est compensée par une augmentation de l'appétit, et par suite par une prise de nourriture augmentée, ceci n'est pas le cas chez les malades cachexiques[23],[25]. La cachexie cancéreuse provoque chez les malades atteints une faiblesse générale, une perte de force et une immobilité, ainsi qu'une fatigue, une perte de motivation et des dépressions[32],[33],[34], ce qui, à nouveau, conduit à une dégradation de la qualité de vie[35],[36]. La qualité de vie estimée par les personnes concernées elles-mêmes est compromise substantiellement par la cachexie cancéreuse[13],[37]. Certains effets secondaires de la cachexie cancéreuse conduisent à une aggravation de ce syndrome par un effet de rétroaction (processus auto-amplificateur). Par exemple, la destruction des protéines musculaires conduit à une augmentation de la consommation d'énergie, ce qui à son tour conduit à une aggravation de la maladie[24]. La perte d'appétit et la nausée conduisent à une diminution de la prise de nourriture et renforcent par là aussi l'état catabolique[25]. La destruction des protéines est en fait limitée à la musculature squelettique. Les organes internes sont par contre à peine concernés. Ce trait distingue aussi le tableau de la cachexie cancéreuse et celui de la malnutrition, dans laquelle - après épuisement des réserves de graisse - les protéines sont décomposées, aussi bien les squelettiques que les viscérales. La masse du foie peut même chez les patients cachexiques augmenter notablement en raison des activités métaboliques accrues et de la production de protéines de phase aigüe[1],[25].
Diagnostic
La première condition pour le diagnostic d'une cachexie cancéreuse est l'existence d'une maladie cancéreuse diagnostiquée avec sûreté[25]. Le diagnostic de la cachexie cancéreuse elle-même est très difficile dans la plupart des cas. Une perte de poids chez un patient du cancer n'est pas forcément une cachexie. Une série de facteurs psychologiques y jouent également un rôle, comme une atrésie ou une sténose du tractus digestif, qui peut être une conséquence de la croissance d'une tumeur. Des inflammations des muqueuses de la bouche (stomatite), de la sécheresse buccale ou des mycoses de la bouche (muguet buccal) sont des manifestations secondaires possibles d'un cancer, qui influencent négativement la prise d'aliments. Également, des mesures diagnostiques, ou avant tout thérapeutiques, en particulier la chimiothérapie ou la radiothérapie peuvent conduire à des pertes de poids par diminution de l'appétit. Même quand ces influences peuvent être exclues, il reste difficile de pratiquer un diagnostic certain[25],[34]. Actuellement, les critères les plus importants pour l'établissement du diagnostic sont l'anamnèse et l'examen corporel du patient. Le poids corporel avant le début de la maladie y sert de référence[23]. Des recherches anthropométriques peuvent être entreprises pour le diagnostic de la cachexie cancéreuse. Celles-ci sont - outre la perte de poids déjà mentionnée - par exemple la mesure de la circonférence du bras ou l'épaisseur d'un pli de peau[25]. La bio-impédance permet de mesurer la masse hors graisse du patient[23]. Mais cette méthode n'est pas disponible dans bien des cliniques, et n'est pas encore établie comme standard diagnostique de la cachexie cancéreuse[25].
Certains paramètres de laboratoire peuvent être invoqués pour étayer le diagnostic. Leur pouvoir prédictif est cependant très limité par des modifications physiologiques - conditionnées par la maladie maligne de fond et certaines mesures thérapeutiques. Ce type de paramètre de laboratoire appuyant le diagnostic peut être le contenu en albumine sérique, souvent diminué dans le cas de la cachexie cancéreuse, mais qui peut être falsifié par des perturbations fonctionnelles du foie ou du rein, éventuellement provoquées par la maladie[23]. La concentration en protéine C réactive (CRP) peut souvent, à la suite d'une cachexie cancéreuse, être observée comme protéine de phase aigüe (PPA)[34]. D'autres PPA, biomarqueurs typiques d'inflammation, sont la transferrine, la transthyrétine et la ferroxidase[22]. Par ailleurs, des PPA peuvent être observées pendant la maladie cancéreuse en l'absence de cachexie, si bien que ces marqueurs ne sont pas une mesure sûre pour la pose d'un diagnostic de cachexie[22],[25]. On peut aussi montrer dans le sang des patients des valeurs élevées de la concentration en glycérine et en catécholamines. La valeur élevée de la concentration en glycérine est due au catabolisme renforcé des graisses corporelles[1]. Un symptôme secondaire de la cachexie cancéreuse est souvent une anémie[29].
Au moment du diagnostic de cancer, dans environ 80 % des cas de cancers du système digestif supérieur, et 60 % des patients avec un cancer du poumon, on note une perte de poids importante (plus de 10 % en six mois)[14],[18]. Dans bien des cas, c'est la perte de poids remarquée par le patient lui-même qui est le premier symptôme du cancer, qui est alors - sur la base de l'examen médical - diagnostiqué comme cause de la perte de poids[31],[38],[39].
Au moment du diagnostic du cancer, jusqu'à 50 % se plaignent d'anorexie, une forme de perte d'appétit et de sensation prématurée de satiété[1],[40].
Pathogenèse (mode d'apparition)
Le nouveau modèle pour la pathogenèse de la cachexie cancéreuse
Une cachexie cancéreuse apparaît par un échange complexe, pas encore complètement éclairci dans ses détails, de produits métaboliques de la tumeur et de messagers chimiques, formés dans le corps du patient à la suite de la maladie cancéreuse. Ces corps provoquent un catabolisme, une mobilisation accélérée des graisses dans les tissus adipeux, un renforcement du catabolisme et un ralentissement de l'anabolisme des protéines dans la musculature squelettique, ainsi qu'une consommation d'énergie augmentée des cellules du corps (hypermétabolisme).
La cachexie cancéreuse implique un état inflammatoire chronique — semblable à celui d'une infection, d'une inflammation ou d'une blessure dans un tissu. Ce sont diverses cytokines inflammatoires, des prostaglandines, et de facteurs surexprimés par les cellules cancéreuses elles-mêmes. Toutes ces substances interviennent directement dans les circuits régulateurs périphériques et centraux de la prise de nourriture et du métabolisme, et sont donc capables de déclencher une atrophie musculaire[41],[42]. En outre, d'autres facteurs interviennent, comme une prise de nourriture diminuée, une mauvaise digestion, une malabsorption, notamment à cause des sentiments dépressifs du patient. Aussi les perturbations du sens du goût ou du centre de la faim peuvent contribuer à la cachexie cancéreuse. Des saignements répétitifs, comme des ulcères ou des polypes dans le cas de cancers du système digestif, peuvent aussi amener à un surcroît de perte d'albumine dans le corps[43].
Cytokines
À partir d'une certaine taille de la tumeur, il s'installe une nécrose tumorale. Ceci signifie que le centre de la tumeur - sous-irrigué par le sang - voit mourir les cellules de la tumeur. Dans la décomposition de ces cellules tumorales, parmi d'autres, le facteur de nécrose tumorale TNFα (précédemment nommé cachexine, par référence à la cachexie)[44],[45], et une série d'autres cytokines sont déversées. Ces substances perturbent avant tout les fonctions des hépatocytes (cellules du foie), et conduisent à un bilan négatif de l'azote. Le métabolisme devient déséquilibré dans le sens du catabolisme[46]. Les cytokines TNFα, interleukine 1, interleukine 6 et interféron-γ ont été dans diverses expériences identifiées comme médiateurs pour la perte de masse musculaire dans la cachexie cancéreuse. En fait, ces corps sont en principe capables de déclencher une cachexie. Par exemple, dans un modèle animal, un état de cachexie peut être provoqué par l'injection de TNFα. Le TNFα y provoque une dégradation de la graisse corporelle, et aussi celle de la musculature squelettique. Le TNFα y influence directement le système ubiquitine - protéasome, le système de décomposition des protéines le plus important à l'intérieur des cellules[47]. La formation de dérivés réactifs de l'oxygène (DRO) conduit à une expression renforcée du facteur de transcriptionNF-κB (Cf. schéma). Le TNFα diminue la synthèse des protéines en diminuant la phosphorylation du facteur d'initiationeIF4A, qui peut se lier plus fort à la EIF4EBP1 (protéine 1 de liaison du facteur d'initiation de traduction 4E) et réduit par là la proportion de l'eIF4A actif[48]. C'est pourquoi on a longtemps supposé que les cytokines citées, et particulièrement le TNFα étaient la cause principale du déclenchement d'une cachexie cancéreuse[49],[50].
Dans les études sur les patients avec des cancers avancés et des cancers en phase terminale, il a été constaté cependant que chez les personnes concernées, il n'y a aucune sorte de corrélation entre la concentration de ces cytokines et la perte de poids ou l'anorexie[51]. Également, on n'a pas pu mettre en évidence des concentrations plus élevées de TNFα dans le sérum des malades du cancer - par rapport à celle des individus sains[52]. Chez les patients affectés par une cachexie provoquée par le SIDA[53] ou par une septicémie[54], le niveau plasmatique de ces cytokines est nettement élevé. Pour le rôle des cytokines comme déclencheurs de cachexie cancéreuse, on peut citer le fait que les cytokines peuvent inhiber l'enzyme lipoprotéine lipase. Cette inhibition fait que les adipocytes ne peuvent pas fabriquer de triglycérides (graisses), et donc pas les accumuler. De façon intéressante, on remarque que l'activité globale de la lipoprotéine lipase, et également la concentration de l'ARNm correspondant dans les tissus adipeux est identique chez les patients du cancer et chez les individus sains, tandis que celle de la lipase hormonosensible est environ deux fois plus élevée[52]. L'inhibition de la production de TNFα - comme approche thérapeutique - ne conduit à aucune amélioration de l'état de santé[48]. Sur la base de ces données, on part maintenant du fait que le TNFα, l'interleukine 1, l'interleukine 6 et l'interféron γ seraient en principe en position de déclencher une cachexie, comme dans le cas du SIDA ou de la septicémie, mais qu'ils ne sont pas le facteur principal dans le cas de la cachexie cancéreuse[55],[56].
Métabolisme de la tumeur
Représentation schématique des interactions entre la tumeur et le reste du corps en cas de cachexie cancéreuse.
Les tumeurs produisent des messagers chimiques cataboliques. Parmi ces messagers chimiques identifiés jusqu'à présent, les facteurs les plus importants dans la pathogenèse de la cachexie cancéreuse sont le facteur inducteur de protéolyse, et le facteur mobilisateur de lipides (FML)[41],[57],[58],[59]. Ces facteurs effectuent des modifications neurohormonales et métaboliques complexes, pas encore complètement clarifiées, qui peuvent conduire à un échange catabolique et à un manque de nutriments[60].
Facteur mobilisateur de lipides (FML)
De l'urine de patients souffrant de cachexie cancéreuse, on a isolé pour la première fois au milieu des années 1990 un peptide que l'on ne trouve pas chez les patients cancéreux ne souffrant pas de perte de poids, et qui est capable de provoquer une lipolyse chez un modèle animal[58]. Ce peptide, nommé facteur mobilisateur de lipides agit directement sur les adipocytes et y stimule la lipolyse par un processus impliquant l'AMPc, qui se déroule par son mécanisme de façon semblable à celle des hormones lipolytiques[61]. Le FML est un homologue pesant 43 kDa de la protéine plasmatique liant le zinc, la glycoprotéine α-2 (ZAG)[57]. Si l'on injecte du FML à des souris, ces animaux perdent de la graisse corporelle, sans que la prise de nourriture en soit modifiée[62]. Le ZAG est surexprimé par les adipocytes univacuolaires du tissu gras blanc chez les souris cachexiques. Sur la base de la situation des données, on part actuellement du fait que le FML apporte une contribution importante au catabolisme des graisses corporelles[63] (Cf. schéma).
Facteur inducteur de protéolyse
Au milieu des années 1990, on a isolé chez des souris atteintes d'adénocarcinome MAC16 une glycoprotéine sulfatée de masse moléculaire de 24 kDa, qui conduit à une cachexie cancéreuse, en induisant un catabolisme de la musculature squelettique. Ce peptide, ultérieurement nommé Facteur inducteur de protéolyse (FIP) a aussi été trouvé dans l'urine de patients souffrant de cachexie cancéreuse. Par contre, on ne le trouvait pas chez les patients cancéreux sans perte de poids, ou chez des patients souffrant d'une perte de poids non provoquée par un cancer[64],[65],[66]. Ces résultats ont été confirmés dans une série d'autres expériences et études[67],[68],[69]. La présence de FIP indique la perte de poids par cachexie cancéreuse. NF-κB est l'intermédiaire pour une synthèse de protéine induite par FIP dans la musculature squelettique par une augmentation de eIF2 sur la sous-unité α de ce dernier[70]. Le blocage du récepteur de FIP ou de la cascade de signaux dans la musculature squelettique est considéré comme un point d'approche potentiel pour le traitement médicinal de la cachexie cancéreuse[48] (cf. schéma).
Dans des expériences sur animaux, on a pu montrer, à côté du catabolisme de la musculature squelettique[71],[72] une production augmentée de Prostaglandine E2[73]. In vitro, le FIP se lie avec une très haute affinité dans le domaine nanomolaire au sarcolemme des cellules musculaires squelettiques de souris, de porc et d'homme, et aux myoblastes de la souris[74]. Le FIP est un marqueur potentiel pour le diagnostic de la cachexie cancéreuse[75],[76]. La fonction du FIP dans la cachexie cancéreuse de l'homme n'est pas jugée de la même manière par tous les groupes de travail, et fait l'objet de discussions très controversées. Dans certaines études, on a obtenu des résultats contraires aux données précédentes. Et également, on n'a pas pu trouver de corrélation entre présence ou absence de FIP et pronostic d'un patient[77].
Pendant longtemps, on est parti de l'hypothèse que la sous-alimentation et la perte de poids chez beaucoup de patients du cancer étaient les conséquences de la seule perte de l'appétit (anorexie)[78]. La perte de l'appétit peut être due à des obstructions (resserrements, occlusions) du tube digestif dues à la tumeur, des douleurs, des effets secondaires de la thérapie du cancer, des nausées ou des modifications du sens du goût. Comme l'anorexie peut survenir chez les patients cancéreux aussi en l'absence de ces symptômes, ou après leur traitement, on suppose que des modifications provoquées par la tumeur peuvent provoquer la perte d'appétit[79]. L'indice de masse corporelle (IMC) des malades cancéreux est corrélé comme chez les individus sains avec la concentration de leptine. C'est-à-dire que pour une grande valeur de l'IMC, on mesure une grande concentration de leptine dans le sérum. La leptine est une substance sémiochimique importante, produite par les adipocytes, qui limite la survenance de la sensation de faim. Certaines cytokines peuvent influencer la production de leptine dans les adipocytes. Chez les patients cancéreux dans un stade avancé, la concentration dans le sérum de la cytokine interleukine 6 (IL6) est significativement augmentée, ce qui conduit chez les patients concernés à une diminution du niveau de leptine dans le sang. Le taux de létalité chez les patients avec de hautes concentrations en IL6 et par suite des taux de leptine particulièrement bas, est significativement augmenté[80],[81]. À côté de la modification de la production de leptine, l'activité de l'enzymeAcide gras synthase (FAS, acronyme anglais)[82] et de celle l'hormone mélanotrope (MSH)[83] jouent apparemment un rôle important dans l'anorexie[79].
Si l'on traite la perte d'appétit pendant un cancer par médicaments, ou par des substances qui stimulent l'appétit, ou par nourriture artificielle (par voie entérale ou parentérale), il n'y a aucune amélioration du métabolisme par augmentation de l'anabolisme (augmentation de la masse corporelle) ou par diminution du catabolisme (perte de masse)[79],[84],[85],[86]. Les prises de poids mesurables obtenues par l'administration de substances stimulant l'appétit se limitent à l'augmentation du tissu gras et à l'incorporation d'eau dans le mésenchyme des patients cachexiques traités. La masse musculaire n'est qu'à peine renforcée[87],[88].
Au contraire de l'anorexie, où la masse corporelle hors graisse (masse maigre) reste largement conservée, dans la cachexie cancéreuse, la musculature squelettique est aussi diminuée. Jusqu'à 80 % du tissu gras et de la musculature squelettique peuvent disparaître. Par exemple, chez les patients atteints de cancer du poumon, qui ont perdu 30 % de la masse initiale de leur corps à cause de la maladie, la perte de poids provient d'une réduction de 85 % de la graisse et de 75 % des protéines des muscles squelettiques[27].
L'anorexie est un symptôme supplémentaire - qui accompagne très souvent la cachexie cancéreuse - résultant d'une perturbation du signal de l'appétit, mais elle n'est pas responsable de la perte massive de protéine musculaire pendant le cancer[18],[21],[42]. Dans l'espace linguistique anglo-saxon le concept de Cancer Anorexia-Cachexia Syndrome (CACS) s'est établi à la place du concept de Cancer Cachexia[89].
Effets directs de la tumeur
Le vieux modèle de pathogenèse de la cachexie cancéreuse
Selon le modèle dépassé de survenue de la cachexie cancéreuse, on partait du fait que le besoin d'énergie augmenté par la tumeur était pour l'essentiel responsable de ce syndrome. Cette thèse a été généralement reconnue jusque dans les années 1980[90],[91],[92], et est encore maintenant largement répandue dans la population - mais on ne peut plus la soutenir sous cette forme. Des tumeurs très grosses peuvent provoquer un besoin de nourriture augmenté chez les patients concernés. Mais ce besoin augmenté n'est pas la cause de la cachexie cancéreuse.
Une cachexie cancéreuse peut survenir indépendamment de la dimension et de l'extension de la tumeur, et indépendamment du fait qu'il y ait des métastases[11]. Le risque de survenue d'une cachexie cancéreuse est clairement plus dépendant du type de maladie cancéreuse que par exemple de la dimension de la tumeur, de sa localisation ou du degré de métastases. La cachexie peut être observée pour certains types de tumeurs dès un volume de 5 cm3, tandis que pour d'autres carcinomes, de grandes tumeurs ne déclenchent pas de cachexie. Ceci est une indication de ce que les tumeurs cachexiques présentent une expression génétique modifiée, qui permet aux cellules cancéreuses de produire des protéines lipolytiques (dégradant les graisses) et protéolytiques (dégradant les protéines), qui permettent la cachexie[88].
Dans une série d'études diverses, on a cherché si le métabolisme de base (resting energy expenditure, REE) des patients cachexiques est augmenté. Les données sont en partie contradictoires, voire sans causalité significative (voir effet placebo)[93]. Les recherches montrent pour certaines un métabolisme de base augmenté[94],[95], pour d'autres l'exact contraire[90], voire un métabolisme de base inchangé[96], si bien que pour l'instant on ne dispose d'aucun résultat assuré à ce sujet[14].
Pour des tumeurs assez grandes, une consommation supplémentaire en énergie jusqu'à 300 kcal/j peut survenir. Les tumeurs consomment de grandes quantités de glucose, qui, compte tenu des conditions anaérobies au sein de la tumeur, est dégradé en lactate. Le lactate est retransformé dans le foie en glucose par le cycle de Cori (Cf. schéma). Ce processus est très consommateur d'énergie. Chez les individus sains, la fraction du glucose récupéré par le cycle de Cori est environ de 20 %, tandis que chez les patients cachexiques, il s'élève à 50 % environ. Ceci correspond alors à une fraction de 60 % de la production totale de lactate[97]. Ce besoin supplémentaire en énergie n'est certes pas la cause de la cachexie cancéreuse, mais un aspect important pour l'alimentation du patient[88].
Thérapeutique et approches thérapeutiques futures
Pour l'instant, il n'existe aucun médicament autorisé par la FDA ou par l'EMA pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse[98]. Quelques compléments alimentaires, ainsi que des médicaments autorisés pour d'autres indications (Off-label use) sont parfois utilisés pour le traitement. Leur utilisation est purement palliative. On ne connaît pas actuellement de traitement directement curatif. La guérison n'est possible que quand le cancer provoquant la cachexie cancéreuse est éliminé (traitement indirect). Ceci serait la thérapeutique la plus efficace de la cachexie cancéreuse[99]. Comme la cachexie cancéreuse ne survient généralement qu'à un stade avancé de l'évolution du cancer, les chances d'une guérison du cancer, et par là, de la cachexie, sont généralement très faibles. Dans bien des cas, la guérison de la maladie de fond « cancer » par des mesures thérapeutiques n'est plus possible. Les patients concernés sont résistants à la thérapeutique, ils ont dépassé la thérapeutique. Le but réel de la thérapeutique dans le cas de la cachexie cancéreuse est d'améliorer significativement la qualité de vie du patient en cause. En outre, on peut allonger le temps de vie global et renforcer le corps pour des mesures thérapeutiques contre le cancer (opération, chimiothérapie, radiothérapie).
Les mesures actuellement établies pour le traitement de la cachexie cancéreuse sont insuffisamment efficaces, si bien que leurs succès sont très modestes. Les causes en sont d'une part une connaissance insuffisante sur la pathogenèse de la cachexie cancéreuse[100] et d'autre part la multiplicité des facteurs qui influencent cette pathogenèse. À cause de ce second aspect, on part du fait qu'il n'y aura pas - même à l'avenir - d'approche thérapeutique universelle pour résoudre le problème. Bien plus, il s'avère nécessaire de combiner plusieurs types de traitements[101],[102]. Certains oncologues envisagent les thérapeutiques cancérologiques futures combinées avec une thérapeutique contre l'anorexie et la cachexie cancéreuse dès le début du diagnostic de cancer. On se promet par là des effets de synergie qui se manifestent tant par un meilleur taux d'action de la thérapeutique anticancéreuse que par une qualité de vie bien améliorée[1].
Augmentation de la prise de nourriture et stimulation de l'appétit
La mesure thérapeutique la plus immédiate est l'augmentation de la prise de nourriture par le patient. Même si l'on peut surmonter le manque d'appétit du patient et si l'on peut remplir mieux que nécessaire le besoin en aliments - éventuellement par une alimentation artificielle avec des aliments à haut contenu énergétique - ces mesures seules ne conduisent pas à une augmentation de la masse corporelle hors graisse et eau. La destruction catabolique des protéines dans la musculature squelettique ne peut pas être arrêtée par ces mesures, et encore moins être inversée[21],[24],[25],[103],[104]. L'administration de substances uniquement apéritives ne peut pas non plus empêcher la dégradation catabolique.
La ghréline ((en) Growth Hormone Release Inducing, avec une référence à la racine indo-européenne ghre = grow, croître) est une hormone peptidique apéritive composée de 28 acides aminés. Elle est formée dans la muqueuse stomacale à partir du précurseur protéique composé de 117 acides aminés par modification post-traductionnelle. Elle est actuellement la seule hormone identifiée circulant dans le corps humain stimulant l'appétit[103]. La ghréline stimule la sécrétion du neuropeptide Y (NPY), qui influence notamment la faim et la motilité du système digestif.
Dans des expériences précliniques avec des organismes modèles, on a eu des résultats très prometteurs avec le traitement de souris cachectiques par la ghréline. La stimulation de l'appétit et une augmentation de la prise de nourriture ont pu être démontrées[105],[106]; et aussi l'augmentation de la masse musculaire[107],[108]. En outre, des effets positifs surprenants ont été notés contre les perturbations digestives[109] et les vomissements[110] pendant des chimiothérapies simultanées[111].
La ghréline peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. En général, elle est bien supportée. On ne connaît pratiquement pas d'effets secondaires. La croissance de la tumeur n'est pas stimulée par la prise de ghréline[111]. Cependant, chez un modèle animal, ainsi que dans les premiers tests chez l'être humain, on a constaté une résistance à la ghréline après des prises répétées[106], que l'on a pu compenser en augmentant les doses. Le mécanisme de la résistance est voisin de celui de la résistance à l'insuline[112]. Les dangers d'un diabète sucré à la suite de la prise de ghréline pendant une longue période sont aussi discutés[113].
La ghréline se trouve encore en essais cliniques. La démonstration de l'efficacité chez l'homme avec l'indication de cachexie cancéreuse (phase III réussie) n'est pas encore faite. Ce n'est qu'après que pourront avoir lieu l'autorisation, puis l'introduction sur le marché.
Mégestrol
Formule structurale du mégestrol.
Le mégestrol est une hormone sexuelle du groupe des progestérones. Cette substance a un effet orexigène (apéritif) démontré. En 1993 la FDA a autorisé le mégestrol pour le traitement de l'anorexie, de la cachexie ou de perte de poids inexplicable chez les patients atteints de SIDA. Il n'y a pas d'autorisation pour les malades du cancer souffrant de cachexie. Ce médicament est bien supporté et ne présente que peu d'effets secondaires. Le mécanisme de la stimulation de l'appétit n'est pas encore clair. Il est prouvé que le mégestrol augmente l'appétit de patients souffrant de cachexie cancéreuse et qu'une prise de poids s'ensuit[114],[115]. Cependant, on n'a pas pu démontrer d'amélioration significative de la qualité de vie pendant les recherches faites jusqu'à présent[36],[103]. Le temps de survie n'a pas été augmenté par rapport à des patients qui recevaient un placebo[116].
En présence d'anorexie sans cachexie, le mégestrol est efficace. Par contre, dans le cas de patients cachectiques, la prise de poids est due à l'augmentation du tissu gras et au stockage d'eau dans le mésenchyme. L'effet souhaité d'augmentation de la masse musculaire squelettique n'a cependant pas lieu[87],[103],[117].
Cannabinoïdes
Les cannabinoïdes contenus dans le chanvre ont certes une action de stimulation de l'appétit, mais n'ont pas apporté d'effets démontrés dans des études de traitement de la cachexie cancéreuse.
Les cannabinoïdes endogènes ont chez l'homme une action stimulante pour l'appétit. On connaît depuis l'Antiquité le même effet de la part des cannabinoïdes végétaux, par exemple celui du chanvre (cannabis sativa)[118]. L'effet apéritif du Δ9-tétrahydrocannabinol (THC), le principal principe actif du cannabis sativa, et le THC partiellement synthétique dronabinol, ont démontré leur effet stimulant de l'appétit[119],[120]. Ces substances utilisées comme médicaments pour la thérapeutique de l'anorexie et de la cachexie des malades du SIDA, sont autorisées aux États-Unis comme antiémétiques pour les cancers[121].
Cependant, dans une vaste étude de phase III randomisée, multicentrique et contrôlée par placebos sur 289 patients, on n'a pas pu montrer dans une période de six semaines de différence entre le lot avec THC et le lot avec placebo concernant l'appétit, la nausée, l'humeur ou la qualité de vie[122]. D'autres études comparatives aboutissent à des résultats semblables[103],[123].
D'autres stimulants de l'appétit ou antagonistes de la sérotonine ont aussi montré dans des essais cliniques qu'ils ne peuvent pas enrayer la perte de poids progressive relative à une cachexie cancéreuse[124].
Inhibition des protéines de phase aigüe ou de leurs marqueurs sémiochimiques
Les protéines de phase aigüe (PPA) sont produites avant tout dans le foie pendant des réactions d'inflammation aigüe ou chronique, et déversées dans la circulation sanguine. La production de PPA est stimulée pour l'essentiel par des marqueurs sémiochimiques comme le facteur de nécrose tumorale α (TNFα) et l'interleukine 6 (IL6). Les protéines de phase aigüe sont notamment la protéine C réactive (CRP) ainsi que diverses protéines de transport et de complément. Les PPA agissent notamment sur le système nerveux central et y agissent sur l'appétit, les habitudes alimentaires et le métabolisme (cf. schéma). On ne sait pas encore précisément quelle PPA agit, comment et où, et cela fait l'objet de recherches à l'heure actuelle[125]. La production de PPA est spécialement augmentée dans le cas de cancers du pancréas, du poumon, de l'œsophage ou des reins[24]. Une approche thérapeutique pour le traitement de la cachexie cancéreuse consiste à inhiber les PPA ou les sémiochimiques déclenchant la production de PPA dans le foie.
Anti-inflammatoire non stéroïdien
Les combinaisons à action anti-inflammatoire, comme les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), ibuprofène ou indométacine, bloquent de façon non spécifique les protéines de phase aigüe. Tant sur modèle animal[126] que chez les patients atteints d'un cancer du pancréas ou un cancer du côlon, le métabolisme des protéines peut être influencé de façon positive. Avec l'indométacine, le temps de survie a été augmenté significativement[24],[25]. Outre ces approches non spécifiques pour l'inhibition des protéines de phase aigüe, on recherche l'inhibition de PPA définies - ou des sémiochimiques qui suscitent la production de la PPA. Un exemple pour cela est l'inhibition de l'IL6[127]. Les essais faits jusqu'à présent n'ont cependant pas eu de succès[25].
Inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation
Les inhibiteurs stéroïdiens de l'inflammation, comme le glucocorticoïdeprednisolone, présentent des résultats positifs dans les études cliniques[128]. Les glucocorticoïdes ont souvent été administrés pour le traitement de la cachexie cancéreuse. L'effet secondaire de prise de poids, souvent indésirable, des glucocorticoïdes est justement souhaitable dans le cas de cette application. La prednisolone et la dexaméthasone élèvent significativement l'appétit des patients et améliorent donc leur qualité de vie. En outre, l'effet d'inhibition de l'inflammation inhibe les cytokines[129]. Mais l'effet des glucocorticoïdes n'est que de courte durée, et l'état de la musculature squelettique n'est pas amélioré par l'administration de glucocorticoïdes. Le temps de vie global est significativement élevé par rapport à l'administration de placebos[128]. Les effets secondaires des glucocorticoïdes, comme les nausées, les douleurs, la rétention d'eau, la faiblesse et la résistance à l'insuline, voire l'ostéoporose et l'immunosuppression sont cependant si importants que l'avantage thérapeutique est très discutable[24] et sujet à controverses. Pour le traitement de la cachexie cancéreuse, les glucocorticoïdes ne sont pas établis[25],[129].
Inhibiteurs du TNFα (thalidomide)
Formule structurale de la thalidomide.
Les essais d'approche par inhibition du TNFα paraissent plus prometteurs[130],[131]. La thalidomide est un antagoniste du TNFα[132] et du TGF-β[133]. Dans un modèle animal[133] ainsi que dans les premiers essais cliniques, on a obtenu des résultats positifs[134]. Par exemple, l'administration de thalidomide a conduit chez 8 patients sur 10 atteints d'un cancer de l'œsophage inopérable à une augmentation de la masse grasse et de la masse corporelle hors eau[25],[104]. Chez les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de masse de la musculature squelettique a été ralentie de manière significative[135]. Cependant, le temps de survie des patients traités à la thalidomide n'a pas pu être allongé, par rapport à celui d'un groupe placebo, bien que chez de nombreux patients atteints de cancer du pancréas, la cachexie cancéreuse soit la cause immédiate de décès[49]. La thalidomide et d'autres inhibiteurs ont été testés dans une série d'études cliniques contrôlées pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse, mais leur efficacité thérapeutique laisse encore à désirer.
Inhibition de l'activité des protéasomes
La destruction des protéines dans la musculature squelettique résulte — indépendamment des sémiochimiques déclencheurs — du système ubiquitine-protéasome. Un point d'approche thérapeutique est donc de réduire l'activité du protéasome[136]. Plusieurs inhibiteurs de protéasome sont en cours d'essais cliniques. Le premier autorisé aux États-Unis et dans la Communauté Européenne, le bortézomib, est efficace contre le myélome multiple.
Acide β-hydroxy β-méthylbutyrique
Formule structurale de l'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique
L'acide β-hydroxy β-méthylbutyrique (HMB) est un produit du métabolisme de l'acide aminé essentiel leucine. Environ 5 % de la leucine digérée est métabolisée en HMB[137]. Le HMB est proposé comme complément alimentaire et présent dans le corps humain notamment pour une activité anabolique[138], anti-catabolique[139], et lipolytique[140]. Le HMB est pour cela pris par de nombreux culturistes, ou athlètes de force ou d'endurance, pour augmenter légalement la masse musculaire ou la capacité de performance[137]. Chez des athlètes entraînés, cependant, on ne peut mesurer d'augmentation des performances ni pour des efforts aérobies, ni pour des efforts anaérobies par ingestion de HMB[141],[142].
Dans le cas du modèle animal de la souris cachectique, il a été montré que la destruction des protéines est réduite, ainsi que l'augmentation de la masse musculaire est stimulée[143],[144]. Si l'on administre aux animaux-tests du HMB en même temps que du PIF, qui stimule le système ubiquitine-protéasome, l'action du PIF est complètement compensée par le HMB[145],[146]. Apparemment, le HMB y agit sur la régulation de l'expression de NF-κB, qui est produit moins abondamment par les cellules[147]. Le mécanisme d'augmentation de la masse protéique résulte du récepteur mTOR, dont la phosphorylation est apparemment stimulée par le HMB[148].
Une série d'études cliniques sur des sujets sains, entraînés et non entraînés, ont été conduits avec le HMB. Les résultats sont partiellement contradictoires[149],[150]. Il y a néanmoins des points d'appui conclusifs pour le fait que l'administration de HMB contre la cachexie cancéreuse pourrait être une forme thérapeutique future efficace[137]. Dans une étude sur des patients cachectiques, on a démontré une augmentation de la masse corporelle maigre par l'administration de HMB combiné avec les acides aminés arginine et glutamine[151]. Dans une étude de phase III en double aveugle contrôlée par placebo sur 472 patients, la masse corporelle maigre des patients qui avaient reçu du HMB en même temps que de l'arginine et de la glutamine, a augmenté. Cependant, seuls 37 % des patients sont arrivés à la fin de l'étude, si bien que les buts primaire et secondaire de l'étude n'ont pas pu être atteints, et par suite aucune preuve de l'efficacité du HMB pour le traitement de la cachexie cancéreuse n'a pu être apportée[152]. D'autres études, à support large sont nécessaires pour apporter la preuve de l'efficacité[137].
Le bortézomib est un inhibiteur du protéasome autorisé pour le traitement du myélome multiple. Ce composé n'a montré aucune action suffisante dans des études cliniques destinées à trouver un retard, voire un arrêt, de la destruction protéolytique des muscles dans la cachexie cancéreuse[101],[153].
L'acide eicosapentaénoïque, souvent abrégé en EPA (de l'anglais EicosaPentaenoic Acid) est un acide gras plusieurs fois insaturé de la classe des oméga-3. C'est un des composés essentiels de certaines huiles de poisson, particulièrement de poissons gras. L'EPA a des propriétés anti-inflammatoires et est le seul complément alimentaire susceptible d'avoir une influence sur le protéasome, par divers mécanismes. L'activité du protéasome, qui décompose en fragments les protéines au sein des cellules du corps, est diminuée par l'EPA. La décomposition des protéines musculaires devrait pouvoir être réduite — d'après le modèle d'action[154]. Dans les premières études sur les patients atteints de cancer du pancréas, la perte de poids cachexique a pu être diminuée[155]. Pendant ces études, l'EPA a été bien toléré par les patients, sans effets secondaires significatifs[156]. Ce succès n'a pas pu être répété dans trois études en double aveugle, sur un vaste échantillon, randomisées et contrôlées par placebo[103],[157],[158],[159],[160]. Avec le modèle animal de la souris, on n'a pu mettre en évidence aucune influence de l'EPA sur la synthèse des protéines[161].
L'hormone insuline est un puissant régulateur de la circulation des protéines dans le corps[162]. L'administration d'insuline peut stimuler la prise de glucides par les patients cachectiques. Dans une étude clinique, les patients atteints de divers cancers ont augmenté leur masse corporelle, cependant essentiellement par une proportion augmentée de la masse grasse. La masse hors graisse est restée inchangée. La croissance des cancers n'a pas été influencée par l'administration d'insuline, et le temps de survie a été légèrement augmenté par rapport au groupe témoin[163].
Sulfate d'hydrazine
Le sulfate d'hydrazine était l'un des premiers médicaments employés contre la cachexie cancéreuse[164]. Ce composé est un inhibiteur de la néoglucogenèse[165], c'est-à-dire la formation de glucose dans le corps à partir de composés non glucidiques. Le sulfate d'hydrazine y désactive l'enzyme phosphoénolpyruvate carboxykinase. Dans les premières études cliniques, on a pu établir chez des patients traités à un stade tardif de la maladie une meilleure tolérance au glucose, une circulation diminuée du glucose, une prise de nourriture augmentée et une stabilisation, voire un accroissement du poids corporel. Les effets secondaires indésirables y étaient faibles[166],[167]. L'intention d'administration de sulfate d'hydrazine partait alors de l'hypothèse qu'une glucogénèse incontrôlée était en lien étroit avec la cachexie cancéreuse[168].
Dans des études ultérieures, il a été établi que l'administration de sulfate d'hydrazine pour la thérapeutique de la cachexie cancéreuse est sans effet[101], ce qui a depuis rendu cette approche obsolète.
Thérapie génique
La follistatine et la myostatine sont deux protéines propres au corps, qui contrôlent la croissance des muscles. Alors que la follistatine stimule la croissance des muscles, la myostatine a l'effet exactement opposé. Ces deux composés forment le système de commande contrôlant la croissance des muscles chez les mammifères. L'administration ou la surexpression cellulaire de la follistatine, ou l'inhibition de la myostatine, ou l'arrêt du gène codant la myostatine, sont des approches thérapeutiques potentielles de la cachexie cancéreuse. Avec ces approches il pourrait être possible de lutter contre la destruction de la masse musculaire lors de la cachexie cancéreuse[169]. Des premiers succès ont pu être atteints chez modèle animal. Cette approche thérapeutique se trouve encore en phase préclinique et sera — même après une démonstration de son efficacité — encore éloignée de nombreuses années de son autorisation comme médicament.
Pronostic
Le degré de gravité d'une cachexie cancéreuse est inversement corrélé au temps de vie moyen d'un patient cancéreux. C'est-à-dire que plus une cachexie cancéreuse est marquée, plus le temps de vie du patient est court. Fondamentalement, une cachexie cancéreuse est reliée à un mauvais pronostic pour le patient[170]. Une perte de poids pendant une maladie cancéreuse est un facteur pronostic autonome[84]. Une cachexie cancéreuse élève la probabilité de complications postopératoires[171] et a aussi une influence négative sur le succès d'une chimiothérapie. Des patientes affectées de cancer du sein sans cachexie cancéreuse répondent en moyenne 2,5 fois mieux à une chimiothérapie que les patientes affectées de cachexie cancéreuse[31]. Même une perte relativement faible de masse corporelle, comme inférieure à 5 % peut détériorer sensiblement le pronostic[1].
La chance de guérison ne réside que dans celle de la guérison de la maladie cancéreuse provoquant la cachexie cancéreuse[172].
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Чобан-Чокрак, травень 2013 р. Чобан Чокрак або Арабське — джерело в Криму. Розташоване на Демерджі, в урочищі Джурла неподалік від однойменного водоспаду на річці з такою ж назвою. Джерело Чобан Чокрак не пересихає, вода тут є цілий рік. Джерела Родиник Чобан Чокрак[недо
Humans rights situation since World War II The Cyrus Cylinder is a proclamation by Persian king Cyrus the Great, who ruled much of the Middle East. Its advocacy of religious freedom across the Achaemenid Empire has been claimed as the first declaration of human rights.[1] Human rights in the Middle East have been shaped by the legal and political development of international human rights law after the Second World War, and their application to the Middle East. The 2004 United Nations ...
Kekaisaran Mauryaमौर्य साम्राज्यम् (Sanskrit)मौर्य साम्राज्य (Hindi)322 SM–185 SM Bendera Lambang Dinasti Maurya pada keemasannya di bawah kepemimpinan Asoka yang AgungIbu kotaPataliputraBahasa yang umum digunakanIndo-Arya (Sanskrit, Prakrit)Agama HinduBuddhaJainismePemerintahanMonarki absolut, sebagaimana diperihalkan dalam karya ArthashastraSamraat (Kaisar) • 320–298 SM Chandragupta Maurya• 187–180 SM ...
Este artigo ou secção contém uma lista de referências no fim do texto, mas as suas fontes não são claras porque não são citadas no corpo do artigo, o que compromete a confiabilidade das informações. Ajude a melhorar este artigo inserindo citações no corpo do artigo. (Abril de 2017) NorueguêsnorskPronúncia:/nɔʂk/ (Leste e Norte)/nɔʁsk/ (Oeste) Falado(a) em: Noruega Total de falantes: 5,32 milhões (2020)[1] Família: Indo-EuropeiaEscrita: Alfabeto latino Estat...
Vasily Ivanovich ChuikovNama asliВасилий Иванович ЧуйковLahir12 Februari 1900Serebryanye Prudy, Kegubernuran Tula, RusiaMeninggal18 Maret 1982(1982-03-18) (umur 82)Moskwa, Uni SovietTempat pengkebumianMamayev Kurgan, Volgograd, RusiaPengabdian Uni SovietLama dinas1917–1972PangkatMarsekal Uni SovietPerang/pertempuranPerang Saudara Rusia Perang Dunia II Invasi Polandia oleh Uni Soviet Perang Musim Dingin Pertempuran Stalingrad Operasi Bagration Pertempuran ...
2010 single by Florence and the MachineHeavy in Your ArmsSingle by Florence and the Machinefrom the album The Twilight Saga: Eclipse – Original Motion Picture Soundtrack B-sideHeavy in Your Arms (C-Berg Remix)Released14 November 2010 (2010-11-14)RecordedAugust 2009StudioMetropolis Studios (London)GenreGothic rockLength4:44 (album version)3:32 (single edit)Label Island Moshi Moshi Songwriter(s) Florence Welch Paul Epworth Producer(s)Paul EpworthFlorence and the Machine singles...
Former Pacific Electric interurban service OwensmouthSherman Way in Owensmouth, 1920, with Los Angeles Pacific Railroad linesOverviewOwnerSouthern Pacific RailroadLocaleLos Angeles and the San Fernando Valley, CaliforniaTerminiDowntown Los AngelesOwensmouth-Canoga Park (1912–1938)North Sherman Way (1911–1912, 1938–1952)Stations34ServiceTypeInterurbanSystemPacific ElectricOperator(s)Pacific ElectricRolling stockPE 5050 Class (last used)Ridership1,038,622 (1926)[1]HistoryOpenedDec...
Shengjian mantou, se trata de comida elaborada en las calles de Shanghái. cí fàn tuán (糍饭团) tomado como desayuno. La Gastronomía de Shanghái (上海菜), conocida también como Hu cai (滬菜, pinyin: hù cài) es una variedad de cocina china, y no sólo circunscrita a la ciudad de Shanghái sino que es muy popular entre los habitantes de China. Se puede decir que no posee una cocina con identidad propia, se trata de un refinamiento o modificación de las gastronomías vecinas de ...
Historical political movement within liberalism This article is about the historical political movement. For contemporary political use of the term radical, see Radical left, Radical right, and Radical politics. For other uses, see Radical (disambiguation). This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Classical radicalism – news...
This article's lead section may be too short to adequately summarize the key points. Please consider expanding the lead to provide an accessible overview of all important aspects of the article. (March 2016) Fur trading on the Assiniboine River and the general area west of Lake Winnipeg, in what is now Manitoba, Canada, began as early as 1731. Geography Assiniboine River Lake Winnipeg was a major junction for the fur trade routes. See Canadian canoe routes (early). To the southeast the route ...
Опис файлу Опис Дворнік Іван Федорович. міський голова Броварів Джерело з книги Бровари - мій дім Час створення 1950-ті Автор зображення невідомо Ліцензія Ця робота є невільною — тобто, не відповідає визначенню вільних творів культури. Згідно з рішенням фонду «Вікімеді...
Quaggapoort CommandoQuaggapoort Commando emblemCountry South AfricaAllegiance Republic of South Africa Republic of South Africa Branch South African Army South African Army TypeInfantryRoleLight InfantrySizeOne BattalionPart ofSouth African Infantry CorpsArmy Territorial ReserveGarrison/HQQuaggapoort, Northern PretoriaMilitary unit Quaggapoort Commando was a light infantry regiment of the South African Army. It formed part of the South African Army Infantry F...
Japanese actor Tomokazu MiuraBornMinoru Miura (1952-01-28) January 28, 1952 (age 71)Enzan, Yamanashi, JapanOccupationActorYears active1972–presentHeight1.78 m (5 ft 10 in)Spouse Momoe Yamaguchi (m. 1980)ChildrenYutaro MiuraTakahiro Miura Tomokazu Miura (三浦 友和, Miura Tomokazu, born Miura Minoru (三浦 稔) on January 28, 1952) is a Japanese actor. Life and career Miura attended Hino high school in Tokyo. He was originally a mem...
General hospital of the Chinese People's Liberation Army, in Beijing, China Hospital in Beijing, ChinaPeople's Liberation Army General Hospital and Medical School(301 Hospital)GeographyLocation4th Ring Road, Beijing, ChinaCoordinates39°54′19″N 116°16′16″E / 39.905312°N 116.271230°E / 39.905312; 116.271230OrganisationTypemilitary, general, teachingAffiliated universityLogistic Support Department of the Central Military CommissionServicesBeds4000HistoryOpened...
In quantum mechanics, the case of a particle in a one-dimensional ring is similar to the particle in a box. The Schrödinger equation for a free particle which is restricted to a ring (technically, whose configuration space is the circle S 1 {\displaystyle S^{1}} ) is − ℏ 2 2 m ∇ 2 ψ = E ψ {\displaystyle -{\frac {\hbar ^{2}}{2m}}\nabla ^{2}\psi =E\psi } Wave function Animated wave function of a “coherent” state consisting of eigenstates n=1 and n=2. Usin...
داخل دماغ بيل: فك تشفير بيل غيتس النوع برنامج وثائقي الموضوع بيل غيتس إخراج ديفيس غوغنهايم بطولة بيل غيتس[1] البلد الولايات المتحدة لغة العمل الإنجليزية عدد المواسم 1 عدد الحلقات 3 مدة العرض 52 دقيقة الموزع نتفليكس القناة نتفليكس بث لأول مرة في 20...
For other uses, see New Orleans (disambiguation). The Big Easy, NOLA, and City of New Orleans redirect here. For other uses, see The Big Easy (disambiguation), NOLA (disambiguation), and City of New Orleans (disambiguation). Consolidated city-parish in Louisiana, United StatesNew Orleans La Nouvelle-Orléans (French)Consolidated city-parishCentral Business DistrictBourbon StreetSt. Louis CathedralNew Orleans StreetcarsSuperdomeUniversity of New OrleansCrescent City Connection FlagSealLog...
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Bistum Guaxupé Basisdaten Staat Brasilien Metropolitanbistum Erzbistum Pouso Alegre Diözesanbischof José de Lanza Neto Emeritierter Diözesanbischof José Geraldo Oliveira do Valle CSS Gründung 3. Februar 1916 Fläche 19.200 km² Pfarreien 86 (2016 / AP 2017) Einwohner 937.600 (2016 / AP 2017) Katholiken 683.500 (2016 / AP 2017) Anteil 72,9 % Diözesanpriester 104 (2016 / AP 2017) Ordenspriester 22 (2016 / AP 2017) Katholiken je Priester 5425 Ordensbrüder 32 (2016 / AP 2017) Ordens...
Río Caurimare Río Caurimare en la UrbinaUbicación geográficaCuenca Río GuaireNacimiento Parque nacional El ÁvilaDesembocadura Río Guaire 10°29′52″N 66°48′10″O / 10.49778, -66.80278[1]Ubicación administrativaPaís Venezuela VenezuelaCuerpo de aguaLongitud 7 kmCaudal medio 1 m³/sAltitud Nacimiento: 1560 mDesembocadura: 830 m[editar datos en Wikidata] El Río Caurimare es un pequeño cuerpo de agua que nace en los linderos del parque nacional E...
