Andrew a intégré les équipes juniors de Bradford City en 1994. Il fait ses débuts professionnels en contre les Queens Park Rangers. Il s'impose rapidement équipe première, et participe activement à la montée des Bantams en Premier League en conclusion de la saison 1998-1999.
L'équipe se maintiendra une saison, mais en 2000-2001, Bradford sera relégué. À la fin de cette saison, en proie à des difficultés financières, les dirigeants acceptent une offre de 2 M£ pour O'Brien et son coéquipier Des Hamilton de la part de Newcastle United[2].
Newcastle
À Newcastle, O'Brien devient vite indispensable en défense centrale, ses performances permettant au club de se qualifier pour la Ligue des champions de l'UEFA, dès sa première saison. Toutefois, voulant bien figurer sur la scène européenne, les dirigeants recrutent Jonathan Woodgate et Titus Bramble en défense centrale. O'Brien démarre donc la saison comme 3e choix. Mais les performances décevantes de Bramble, vont décider l'entraîneur Bobby Robson à aligner la paire Woodgate-O'Brien dans l'axe de la défense.
Après une saison 2004-2005 décevante, Andy O'Brien est transféré pour 2 M£ à Portsmouth[3].
Portsmouth
O'Brien a été la première recrue d'Alain Perrin, lors de son arrivée à Portsmouth comme manager. Victime d'une blessure, il manquera la fin de la saison 2005-2006.
La saison suivante, l'arrivée au club de Sol Campbell et les bonnes performances du capitaine Linvoy Primus le relègue de nouveau sur le banc des remplaçants. À la fin de la saison 2006-2007, il est donc transféré au Bolton Wanderers FC[4].
Bolton
O'Brien signe au Bolton Wanderers FC le . Sa signature est prise à la dérision par les supporters ; néanmoins dès ses premiers matchs, il impressionne les fans et fait taire les critiques. Au point d'être nommé joueur de la saison en [5]. Le , il prolonge jusqu'en 2011.
Le , il inscrit son premier but pour Bolton, à Chelsea. Son premier but depuis plus de quatre ans et demi[6].
Leeds United
Après un prêt à Leeds United, il est transféré définitivement le [7]. Sa signature a été la bienvenue à Leeds, où la défense est le point faible de cette équipe à son arrivée. Titulaire indiscutable, il vit son partenaire de l'axe central changer assez souvent, Alex Bruce, puis Leigh Bromby et enfin le capitaine Richard Naylor avec qui les résultats défensifs seront les plus satisfaisants avec 2 buts encaissés en 4 matchs. Ce qui avait été assez rare cette saison.
Andy O'Brien a débuté en espoirs avec l'Angleterre avant de choisir de défendre les couleurs de l'Irlande en 1999. O'Brien fête sa première sélection en 2001 contre l'Estonie. Il inscrit son unique but international contre le Portugal, le [8].
Alors qu'il n'avait plus été appelé depuis le et un match contre Chypre, il est convoqué pour un match contre le Brésil devant se jouer le . Le , il renonce à cette convocation et annonce la fin de sa carrière internationale[9].
