Simon oli 1960-luvulta 2000-luvulle tuottelias kirjoittaja. Hän julkaisi kymmenittäin tunnettuja näytelmiä ja käsikirjoitti elokuvia.[1] Hän oli naimisissa muun muassa Marsha Masonin kanssa vuosina 1973–1981 ja Elaine Joycen kanssa vuodesta 1999.
1940-luvulla Simon kirjoitti myös radiohupailuja veljensä Dannyn kanssa. 1950-luvulla he siirtyivät televisioon, jossa he kirjoittivat sketsejä muun muassa Jackie Gleasonille kirjoittajakollegoinaan muun muassa Woody Allen ja Mel Brooks. Danny Simon siirtyi ohjaajan tehtäviin, mutta Neil Simon alkoi saada yhä enemmän menestystä kirjoittajana ja voitti Emmy-palkinnonSid Caesarin (1957) ja Phil Silverin tv-show’sta (1959). Vuonna 1961 veljekset Neil ja Danny Simon julkaisivat ensimmäisen teatterinäytelmänsä Come Blow Your Horn, joka oli samalla heidän viimeinen yhteistyöhankkeensa.[3]
Neil Simon ryhtyi työskentelemään yksin ja tuotteliaasti niin, että parhaimmillaan syntyi näytelmä joka vuosi. Hänen tunnetuimpia teoksiaan ovat Barefoot in the Park (1964), The Odd Couple (1966), Last of the Red Hot Lovers (1970), The Prisoner of Second Avenue (1972); Brighton Beach Memoirs (1984), Biloxi Blues (1986), Broadway Bound (1987) ja Lost in Yonkers (1991).[3]
