Matsusaka perustettiin 1580-luvulla linnanaluskaupungiksi, kun Gamō Ujisato sai sieltä 120 000 kokun arvoisen läänityksen. Iseen, Kumanoon ja Wakayamaan johtaneet tiet linjattiin kulkemaan kaupungin kautta ja sinne tuotiin kauppiaita Hinosta, jota Ujisato oli aiemmin hallinnut. Edo-kaudella Matsusaka kehittyi Wakayaman daimiokunnan paikallisena hallintokeskuksena sekä kauppa- ja satamakaupunkina, jossa kaupattiin etenkin puuvillaa ja kasvopuuteria (oshiroi). Kaupungista on lähtöisin esimerkiksi vaikutusvaltainen Mitsui-suku. Sittemmin kaupunkiin on sijoittunut tekstiili-, metalli-, lasi- ja elektroniikkateollisuutta. Maaseutualueilla viljellään muun muassa riisiä, teetä, shimeji-sieniä ja intianjuuttia, rannikolla nori-merilevää. Erityisesti kaupunki tunnetaan naudanlihan tuotannosta (Matsusaka-ushi). Kaupunkioikeudet osana Japanin nykyistä kunnallishallintoa Matsusakalle myönnettiin vuonna 1933. Kaupungin hallinto järjesteltiin uudelleen ja se laajeni huomattavasti vuonna 2005, kun siihen liitettiin Iinanin, Iitakan, Mikumon ja Ureshinon maaseutukaupungit.[4][5][1]