Poulenc muodosti viiden muun nuoren ranskalaisen säveltäjän kanssa Les Six -ryhmittymän, joka oli paljon tekemisissä eksentrikkosäveltäjä Erik Satien kanssa. Poulencin ensimmäisiä töitä oli Satielle omistettu Rapsodie nègre (1917), jota hän näytti Pariisin konservatorion opettajalle Paul Vidal'lle. Vidal, joka ei kuulunut Satien eikä Stravinskyn ystäväpiiriin, raivostui ja työnsi Poulencin ulos haukkuen teosta typeräksi. Poulenc järjesti teokselle kuitenkin esityksen, jossa hän itse lauloi. Se sai hyvän vastaanoton. Stravinsky, joka oli kuullut, että Poulencia oli kohdeltu Konservatoriossa kaltoin, järjesti sävellykselle kustantajan.
Uran alkuajoista lähtien Poulencilla oli voimakas itsekritiikki, ja hän tuhosi paljon omia töitään. Hän myös korjaili niitä alituisesti jälkikäteen. Osaltaan tähän saattoi vaikuttaa se, etteivät Les Sixin jäsenet suhtautuneet toistensa musiikkiin kovinkaan imartelevasti. Tuhottujen töiden joukkoon kuuluu muun muassa osa pidetystä sarjasta Le Bestiaire.
Sävellystyö
Poulencin sävellystyössä näkyy elämä Pariisin taiteilijayhteisössä ja vuorovaikutus useiden tunnettujen säveltäjien, kuten Stravinskyn ja Milhaud'n kanssa. Hän ei ollut erityisesti kokeilija Satien, Milhaud'n ja Honeggerin tapaan vaan pyrki ennemminkin säveltämään kaunista, monipuolista ja yleisöön vetoavaa musiikkia. Paitsi aikalaisiltaan, hän sai vaikutteita muun muassa Mozartilta, Camille Saint-Saënsilta ja Emmanuel Chabrier'lta sekä kuvataiteista.
Poulenc itse oli erinomainen pianisti. Kahdenkymmenenviiden vuoden ajan hän toimi baritoni Pierre Bernacin säestäjänä. Orkesterimusiikin lisäksi Poulenc sävelsi oopperoita, baletteja, orkesteri- kamari- ja pianomusiikkia sekä uskonnollista musiikkia. Hän myös sävelsi lauluiksi toistasataa runoilijatuttaviensa runoa.
Poulencin teoksiin soolosoittimelle ja orkesterille kuuluvat yhden ja kahden pianon konserttojen lisäksi vuosina 1927–1928 sävelletty cembalokonsertto, jonka säveltäjä nimesi Concert champêtreksi, sekä urkukonsertto vuodelta 1938; jälkimmäisiä voidaan kumpaakin pitää uraauurtavina sävellyksinä, ovathan molemmat soittimet yhä varsin harvinaisia orkesterin solistina. Cembalokonserton säveltämiseen Poulencia kannusti puolalainen Wanda Landowska, jota on pitkälti kiittäminen soittimen eräänlaisesta uudelleenlöytymisestä. Urkukonserttoa varten taas Poulenc sai urkujen tekniikkaa koskevia neuvoja ystävältään säveltäjä-urkuri Maurice Durufléltä, joka myös kantaesitti sen.
Kamarimusiikinkin alalla Poulenc ansioitui harvinaisempien soitinten parissa: hän sävelsi kyllä myös sonaatit viululle ja pianolle ja sellolle ja pianolle, mutta suosi muuten kamariteoksissaan etenkin puhaltimia. Poulencin kuuluisimpiin kamariteoksiin kuuluvat sekstetto huilulle, oboelle, klarinetille, fagotille, käyrätorvelle ja pianolle, trio oboelle, fagotille ja pianolle sekä huilu-, klarinetti- ja oboesonaatit. Viimeksi mainittu sonaatti oboelle ja pianolle jäi säveltäjän viimeiseksi teokseksi. Hänen tiedetään suunnitelleen ja jo luonnostelleenkin fagottisonaattia puupuhallinsonaattisarjaansa täydentääkseen, mutta hän ilmeisesti hävitti luonnokset tammikuussa 1963, koska arvasi, ettei ehtisi saada teosta valmiiksi eikä halunnut jättää jälkeensä mitään keskeneräistä.