Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg

Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg ehk HPG. Praktiliselt kõik HPG telje hormoonidest esinevad nii meestel kui ka naistel, kuigi steroidhormoonide kontsentratsioonid on oluliselt erinevad. Hypothalamus, hüpotalamus; GnRH, gonadotropiine vabastav hormoon; anterior pituitary, hüpofüüsi eessagar; LH, luteiniseeriv hormoon; FSH, folliikuleid stimuleeriv hormoon; gonads, sugunäärmed; male testes, munandid; female ovaries, munasarjad; sex hormones, suguhormoonid; testosterone, testosteroon; estradiol, östradiool; progesterone, progesteroon. Plussiga on tähistatud tootmise stimuleerimine ja miinusega negatiivne tagasiside (tootmise mahasurumine).

Hüpotalamuse-ajuripatsi-sugunäärmete telg (inglise hypothalamus-pituitary-gonad axis ehk lühendina HPG axis ehk HPG telg) on mudel, mis kirjeldab inimese reproduktiivsüsteemiga seotud hormoonide hierarhilist funktsioneerimist.

Hüpotalamuses toodetav hormoon GnRH aktiveerib ajuripatsis ehk hüpofüüsis hormoonide FSH ja LH tootmist (viimaseid nimetatakse ka gonadotropiinideks), mis seejärel aktiveerivad sugunäärmetes ehk gonaadides (naistel munasarjad, meestel munandid) steroidhormoonide tootmist. HPG telje raames esineb ka nn biokeemilist tagasisidestatust – steroidhormoonid (nt östrogeenid, progesteroon, androgeenid) mõjutavad omakorda hüpotalamuses GnRH tootmist. HPG telje toimimine on reproduktiivsüsteemi normaalse töö aluseks, eriti suguküpses eas: näiteks osalevad HPG telje hormoonid vahetult menstruaaltsükli ja spermatogeneesi reguleerimises.[1][2]

HPG telg on üks mitmetest hüpotalamusest lähtuvatest hormoonide hierarhilise toime telgedest.[3]

Hormoonid ja nende retseptorid HPG teljes

HPG teljes osalevad samad hormoonid mõlema soo puhul, kuigi hormoonide kontsentratsioonid veres on erinevad. Sisaldused võivad varieeruda ka olenevalt east (allpool tabelis on toodud näitajad täiskasvanute jaoks) ning naistel lisaks olenevalt menstruaaltsükli staadiumist, rasedusest või menopausi saabumisest:[4][5][6][7][8][9]

Hormooni nimetus Sisaldus naiste veres Sisaldus meeste veres
FSH* Enne menopausi: 4,5–21,5 IU/liiter

Pärast menopausi: 25,8–134,8 IU/liiter

1,5–12,4 IU/liiter
LH* Enne menopausi: 5–25 IU/liiter (tase on maksimaalne tsükli keskel)

Pärast menopausi: 14,2–52,3 IU/liiter

1,8–8,6 IU/liiter
Östradiool Enne menopausi: 30–400 ng/liiter (enne menopausi)

Pärast menopausi: 0–30 ng/liiter (pärast menopausi)

10–50 ng/liiter
Progesteroon Tsükli keskel: 5–20 mikrog/liiter

Enne ovulatsiooni ja pärast menopausi: alla 1 mikrog/liiter

Raseduse 1. trimester: 11,2–90 mikrog/liiter

Raseduse 2. trimester: 25,6–89,4 mikrog/liiter

Raseduse 3. trimester: 48–300 mikrog/liiter

(on raporteeritud ka suuremaid näitajaid normaalse raseduse korral)

alla 1 mikrog/liiter
Testosteroon 0,15–0,70 mikrog/liiter 3–10 mikrog/liiter
Dihüdrotestosteroon** Enne menopausi: 2,9 ± 1,1 mikrog/tund (tsükli alguses) 17,8 ± 6,2 mikrog/tund

*IU (ingl k international unit) on hormooni aktiivsust näitav mõõtühik.[10]

**Dihüdrotestosterooni jaoks on tabelis toodud tootmise kiirus.

Gonadotropiini vabastav hormoon (GnRH)

GnRH struktuur

GnRH (ingl k gonadotropin-releasing hormone) on dekapeptiid aminohappelise järjestusega püroGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-amiid, mida saadakse 89-aminohappelise preprohormooni proteolüütilisel lõikamisel. GnRH toodavad kokku 1000–1500 hüpotalamuses asuvat neuronit ning selle sekreteerimine on pulsatiivne. Täiskasvanud meeste organismis on GnRH sekretsiooni pulsside sagedus konstantne (iga 2 tunni tagant), samas naistel varieerub GnRH sekretsiooni pulseerimise sagedus menstruaaltsükli faasist (iga 1–3,5 tunni tagant). GnRH sekreteeritakse hüpotalamust ja hüpofüüsi ühendava mikrovereringe kapillaaridesse.[11][12]

GnRH retseptorid paiknevad hüpofüüsi eessagaras ehk näärmehüpofüüsis (nn gonadotropiine tootvate rakkude plasmamembraanis) ning GnRH seotumise afiinsus retseptorile on suhteliselt suur (tasakaalulise dissotsiatsioonikonstandi väärtus 2 nM). GnRH retseptor on 60 kDa molekulmassiga valk, mis kuulub G-valkudega seotud retseptorite klassi. Seejuures võib GnRH retseptor siduda kahte erinevat tüüpi G-valku (Gαs või Gαq/11). See, millise valgu vahendatud signaalirada tõenäolisemalt käivitub, on määratud sissetuleva GnRH pulsside sagedusega. Madalama sageduse puhul aktiveerub eelistatud Gαq/11 signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on Ca2+. Kõrgema sageduse puhul toimub Ca2+ signaaliülekande desensitiseerumine ning eelistatuks saab Gαs signaalirada, kus keskseks sekundaarseks virgatsaineks on tsükliline AMP.[13][14]

GnRH lagundatakse organismis suhteliselt kiiresti (lagunemise poolestusaeg 2–4 minutit), seepärast mõõdetakse GnRH pulsside sagedust pigem GnRH retseptori aktivatsiooni järel tekkivate saaduste (st ekspresseeruvate gonadotropiinide) kontsentratsioonide alusel.[15]

Gonadotropiinid

FSH ja selle poolt aktiveeritava retseptori rakusisesed signaalirajad. Ca2+ channel – katsiumi kanal, induction of – ekspressiooni käivitamine, gap junction formation - aukliiduste moodustamine, steroidogenesis – steroidogenees, inhibition of apoptosis – apoptoosi inhibeerimine.

Inimorganism võib toota kokku kolme erinevat gonadotropiini: luteiniseeriv hormoon (LH), folliikule stimuleeriv hormoon (FSH) ja inimese koorini gonadotropiin (hCG). Seejuures käivitub hCG tootmine ainult embrüo varajastes arengustaadiumites ja naise organismis raseduse ajal trofoblastides (blastotsüsti rakud, mis moodustavad raseduse hilisemas staadiumis platsenta). Seevastu LH ja FSH tootmine on regulaarne ning esineb nii täiskasvanud naistes kui meestes.[16][17]

Kõik gonadotropiinid on glükoproteiinid, mis koosnevad kahest alaühikust: alfa ja beeta. Seejuures on alfa-alaühik kõigil gonatropiinidel sama ning seda kodeerib geen CGA. Beeta-alaühikud on aga eri gonatropiinidel erinevad ning struktuursele mitmekesisusele aitab kaasa ka mõlema alaühiku translatsioonijärgne modifitseerimine (nt glükosüülimine). FSH beeta-alaühiku tootmine käivitub ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαq/11 signaaliraja aktiveerumisele. FSH beeta-alaühik koosneb 92 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen FSHB. Analoogselt käivitub LH beeta-alaühiku tootmine ajuripatsi gonadotroopsetes rakkudes vastusena Gαs signaaliraja aktiveerumisele. LH beeta-alaühik koosneb 121 aminohappejäägist ja seda kodeerib geen LHB.[17][18]

Gonadotropiinid sekreteeritakse verre ning need jõuavad vereringe kaudu oma retseptoriteni, mis paiknevad naistel põhiliselt munasarjades ja meestel munandites. Veres on LH beeta-alaühiku proteolüütilise lagundamise poolestusaeg ligi 20 min, samas FSH ja hCG beeta-alaühikud on stabiilsemad (lagundamise poolestusajad vastavalt 3-4 h ja 24 h). LH ja hCG seostuvad samale retseptorile (LHCGR), mille ekspressioon on suurim munasarjade teeka-rakkudes ja munandite Leydigi rakkudes. FSH seostub omaette retseptorile (FSHR), mille ekspressioon on suurim munasarjade granuloosa-rakkudes ja munandite Sertoli rakkudes. Nii LHCGR kui FSHR näol on tegemist G-valguga seotud retseptoritega, mille signaaliülekanne toimub Gαs ja tsüklilise AMP kaudu. Kuna aga LHCGR ja FSHR paiknevad nii mees- kui ka naisorganismis eri tüüpi rakkudel, siis on signaaliradade tulemid mõnevõrra erinevad. Füsioloogiliselt adekvaatse väljundi saamiseks peavad LH/LHCGR ja FSH/FSHR rajad naaberrakkudes omavahel koostööd tegema. Selle kohta kasutatakse teaduskirjanduses mõistet „kahe raku ja kahe gonadotropiini teooria“ (ingl k „two-cell, two-gonadotropin theory“). Retseptori aktiveerimise kaudu käivitavad gonadotropiinid ensüümide ekspressiooni, mis reguleerivad näiteks:[19][20][21][22][23]

Suguhormoonid

Steroidogeneesi etapid: sünteesitavad hormoonid ja nende sünteesi eest vastutavad ensüümid.

Steroid on bioloogiliselt aktiivne orgaaniline aine, mille molekuli struktuuris on iseloomulik neljast tsüklist koosnev süsteem. Steroidhormoonid on üldiselt hüdrofoobsed, kuid tänu lisafunktsionaalrühmadele siiski polaarsemad kui kolesterool (rakumembraani põhikomponent) ning läbivad suhteliselt kergesti raku plasmamembraani. Steroidhormoonide lähteaineks organismis ongi kolesterool, mille struktuuri muundatakse ensümaatiliselt steroidhormoonide tootmise ehk steroidogeneesi käigus. Steroidogeneesi järjestikes etappides toodetakse kolesteroolist kõigepealt nn progestageene (sh progesterooni), seejärel progestageenidest androgeene (sh testosterooni) ning viimaks androgeenidest östrogeene (sh östradiool). Viimast etappi katalüüsib ensüüm aromataas (kodeeritud geeni CYP19A1 poolt). Steroidogeneesi etapid on samad olenemata täiskasvanu soost, kuid eri etappide saagikused on meestel ja naistel erinevad. Seepärast on progestageenid ja östrogeenid määratletud naissoohormoonideks ning androgeenid meessoohormoonideks.[24][25]

Munasarja teeka-rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel munasarja granuloosa-rakkudesse. Paralleelselt käivitab FSH/FSHR signaalirada granuloosa-rakkudes aromataasi ekspressiooni, mis katalüüsib östradiooli tootmist. Analoogne süsteem eksisteerib meeste munandites: Leydigi rakkudes käivitab LH/LHCGR signaalirada selliste ensüümide ekspressiooni, mis katalüüsivad progestageenide ja androgeenide tootmist. Toodetud androgeenid liiguvad seejärel Sertoli rakkudesse. Sertoli rakkudes käivitab aga FSH/FSHR signaalirada aromataasi ekspressiooni ning ka nn androgeene siduva valgu (ABP, ingl k androgen binding protein) ekspressiooni. ABP sekreteeritakse rakuvälisesse ruumi, kus see seostub testosterooniga ning hoiab selle lokaalset kontsentratsiooni väga kõrgena, mis on oluline spermatogeneesi jaoks. Östradiool liigub aga tagasi Leydigi rakkudesse ja avaldab negatiivset toimet testosterooni tootmisele, hoides steroidogeneesi seega kontrolli all.[23][26][27]

Suurem osa östradioolist (tähistatakse sageli E2), progesteroonist (tähistatakse sageli P4) ja testosteroonist sekreteeritakse aga verre ning vereringe kaudu saavad need levida eri kudedesse, kus paiknevad steroidhormoonide retseptorid. Kuna steroidhormoonid on hüdrofoobsed, siis nende transport veres kulgeb suuresti nn kandjavalkude vahendusel. Veres ringlevast testosteroonist ja östradioolist on üle 50% molekulidest seotud seerumi albumiiniga ja üle 40% molekulidest suguhormoone siduva valguga (ingl k sex hormone-binding protein, SHBG). Progesterooni puhul on albumiiniga seotud molekulide populatsioon veelgi suurem (ligi 80%) ning peaaegu viiendik ringlevast progesteroonist on seotud seerumi transkortiiniga (ehk kortikosteroide siduva valguga). Seega vaid paar protsenti steroidhormoonidest viibivad vereringes n-ö vabal kujul ning ainult see molekulide populatsioon saab seostuda retseptoritega.[28][29]

Kõigi suguhormoonide puhul eksisteerib kaks retseptorite tüüpi, millega hormoonid võivad selektiivselt seostuda: tuumaretseptorid ja G-valguga seotud retseptorid.

Suguhormoonide retseptorid ja tagasisiderajad

Progesterooni tuumaretseptori kompleks DNA-ga (kristallstruktuuri koordinaatide allikas: PDB 2C7A). DNA on näidatud violetsena, progesterooni tuumaretseptori alaühikud rohelise ja helesinisena, sidumist abistavad tsingiioonid hallidena. Kuna kristallstruktuuri saamiseks kasutati tuumaretseptori fragmenti suurel kontsentratsioonil, siis ei olnud progesterooni juuresolek kompleksimoodustumiseks vajalik - küll on aga see vajalik füsioloogilistel tingimustel.

Steroidhormoonide tuumaretseptorid on ajalooliselt tuntumad ning paiknevad vaikimisi põhiliselt rakkude tsütoplasmas või tuumades. Seotuna steroidhormoonidega käituvad tuumaretseptorid transkriptsioonifaktoritena, mõjutades geenide avaldumist retseptoreid sisaldavates rakkudes.[30]

  • Östrogeenide puhul tuntakse kaks tuumaretseptorite klassi (ERα ja ERβ), mis mõnevõrra erinevad nii kudedes leidumise poolest kui ka funktsioonide poolest (näiteks põhjustab ERα aktiveerumine pigem rakkude kasvu kiirenemist, samas ERβ aktiveerumine võib käivitada apoptoosi). Üldiselt leidub aga nii ERα kui ERβ rohkesti meeste ja naiste reproduktiivorganites ja luudes ning naistel lisaks rindades. Nii ERα kui ERβ esinevad dimeersel kujul ning östrogeenide seostumine muudab dimeeri konformatsiooni, stabiliseerides seda ning võimaldades luua tugevamaid vastastikmõjusid teiste valkudega, mis kokkuvõttes võimaldab käivitada geeniekspressiooni. Östradiooli afiinsus tuumaretseptorite suhtes on väga suur (tekkinud kompleksi dissotsiatsioonikonstant on 70 pM suurusjärgus).[31][32][33][34]
  • Progesterooni tuumaretseptoril eksisteerib kaks isovormi, mida transkribeeritakse samalt geenilt (erinevate start-koodonitega): PRA ja PRB. Vaikimisi asuvad PRA ja PRB tsütoplasmas ning on seotud tugivalkude e šaperonidega (nt kuumašoki valgud). Progesterooni seostumisel toimub tuumaretseptorite dimeriseerumine ja liikumine rakutuuma, kus tekkinud kompleks saab seostuda DNA-ga ja reguleerida geeniekspressiooni. Progesterooni tuumaretseptoreid leidub hulgaliselt naiste reproduktiivorganites (nt emaka endomeetriumis) ja ka silelihastes nii meestel kui naistel.[35][36][37]
  • Androgeenide tuumaretseptori (AR) funktsioneerimine sarnaneb paljuski progesterooni tuumaretseptorite omaga: ka AR paikneb vaikimisi tsütoplasmas ning on seotud kuumašoki valkudega. Mõningates rakkudes seostub AR-iga testosteroon ise, kuid mõningates toimub testosterooni eelnev muundamine dihüdrotestosterooniks, mille afiinsus AR suhtes on isegi suurem. Testosterooni või dihüdrotestosterooniga seotud AR dimeriseerub, liigub rakutuuma ja seostub DNA lõikudega, mida nimetatakse androgeenide vastuse elemendiks (ingl k androgen response element). AR-i sisaldus on suur nii meeste kui ka naiste reproduktiivorganites ning südame-, sile- ja skeletilihastes, eriti meestel.[38][39][40]

2000. aastate algusest on lisaks steroidhormoonide tuumaretseptoritele ilmnenud ka teisi, membraanil paiknevaid retseptoreid, mis on võimelised selektiivselt siduma suguhormoone ning käivitama seejärel signaaliradu raku sees. Näiteks östradiooli puhul on nüüdseks tuntud membraansete retseptorite perekond GPER, progesterooni puhul PAQR ja androgeenide puhul GPRC6A. Steroidhormoonide membraansed retseptorid on seni vähem uuritud, kuid on näidatud, et need kuuluvad G-valkudega seotud retseptorite klassi ja et nende toime võib avalduda oluliselt kiiremini kui geeniekspressiooni tasand lubaks (ehk et signaaliülekanne kulgeb sekundaarsete virgatsainete ja/või proteiinkinaaside vahendusel). Detailsemad uuringud on näidanud, et steroidhormoonide membraansete retseptorite käivitatud signaalirajad kulgevad kas tsüklilise adenosiinmonofosfaadi, Ca2+ või mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaaside perekonna vahendusel.[41][42][43][44][45]

Suguhormoonide tagasiside ajju (ehk HPG telje hüpotalamuse tasandile) kulgeb põhiliselt tuumaretseptorite vahendusel. Progesteroon ja testosteroon suruvad maha GnRH sekreteerimist ning avaldavad seega negatiivset tagasisidet HPG teljele. Östrogeenide puhul oleneb efekt aga doosist – östrogeenide madalal kontsentratsioonil avaldub samuti negatiivne tagasiside, seevastu östrogeenide kõrgel kontsentratsioonil GnRH sekretsioon intensiivistub ehk siis tagasiside HPG teljele muutub positiivseks. Steroidhormoonide tagasiside olemasolu oli eksperimentaalselt tõestatud suhteliselt ammu: näiteks on 1980. aastate uuringud näidanud, et keemiline kastratsioon (st androgeenide toime mahasurumine) põhjustab meestes LH ja FSH tasemete tõusu ning sama efekt esines ka meessoost rottide kirurgilisel kastreerimisel. 1970. aastate lõpus tehtud uuringud näitasid aga FSH taseme tõusu naistes, kellel esines menopausi tõttu östrogeenide taseme langus. Samas polnud selge östrogeenide tagasiside molekulaarne mehhanism, kuivõrd GnRH sekreteerivates neuronites ei leitud ERα, mis oli tol hetkel ainus tuntud östrogeeni retseptor. Alles 2003. aastal ilmunud teadustöö tulemused vihjasid, et steroidhormoonide tagasiside kulgeb põhiliselt veel ühe hormooni, kisspeptiini vahendusel. Hilisemad uuringud näitasid lisaks, et GnRH neuronid võivad ekspresseerida nii AR kui ka ERβ, seega on steroidhormoonid võimelised ka otse reguleerima GnRH tootmist.[11][46][47][48][49]

Kisspeptiinid

HPG telg koos kisspeptiiniga. Roheliste plussmärkidena on näidatud positiivne tagasiside ja punaste miinusmärkidena negatiivne tagasiside.

Kisspeptiinid on peptiidsete hormoonide perekond, mida toodetakse sama 145-aminohappelise preprohormooni KISS1 järjestikusel proteolüütilisel lagundamisel (kõigepealt saadakse 54-aminohappeline peptiid, selle lagundamisel 14-, 13- ja lõpuks 10-aminohappelised peptiidid). Kisspeptiinide C-terminaalne järjestus on sama ning C-terminaal on amideeritud. Lühima kisspeptiini (kisspeptiin-10) aminohappeline järjestus on Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-amiid. Pikemad kisspeptiinid on lühematest stabiilsemad: kisspeptiin-54 lagunemise poolestusaeg on ligi 30 min, samas kisspeptiin-10 lagunemise poolestusaeg on ligi 4 min.[50][51][52]

Kisspeptiine sekreteerivad neuronid moodustavad ajus kaks populatsiooni, milles üks asub GnRH neuronite vahetus läheduses ja toodab lisaks kisspeptiinidele ka neurokiniin B-d ja dünorfiini. Seetõttu nimetatakse vastavaid neuroneid toodetavate hormoonide nimetuste esitähtede alusel KNDy neuroniteks. KNDy neuronitel on olemas nii östrogeeni tuumaretseptor ERα kui ka progesterooni tuumaretseptor, seega saavad suguhormoonid KNDy neuronite tööd moduleerida ning mõjutada kisspeptiinide sekreteerimist. Lisaks on näidatud, et GnRH neuronid ekpresseerivad kisspeptiinide retseptorit GPR54; tegemist on G-valguga seotud retseptoriga. Sel viisil kindlustavad KNDy neuronid tagasisidemehhanismide toimimist HPG teljes.[12][53][54]

KNDy neuronite häirunud tööga on seotud ka naiste menopausile omased kuumahood. Hüpotalamuse teatud osad vastutavad organismis nimelt ka kehatemperatuuri hoidmise eest ning KNDy neuronid ulatuvadki nende piirkondadeni. Menopausile omase suguhormoonide vähesuse tingimustes käivitub KNDy neuronitest neurokiniin B eraldumine, mis põhjustabki kehatemperatuuri kõikumisi.[55][56]

Näide HPG telje toimimisest: naise menstruaaltsükkel – lihtsustatud mudel

Hormoonide FSH (punased jooned), LH (rohelised jooned) ja östradiool (sinised jooned) sisalduse muutused naise veres menstruaaltsükli käigus. Paksem joon näitab keskmist sisaldust ja õhemad jooned vahemikku, millesse jääb 99% mittepatoloogilistest mõõtmistulemustest

Menstruaaltsükli alguses (follikulaarne faas) on GnRH pulsside sagedus madalam, mis käivitab eelistatult FSH tootmist. FSH tõus tsükli alguses käivitab omakorda folliikulite küpsemist munasarjas. Valmivatest folliikulitest sekreteeritav östradiool asub madalal kontsentratsioonil tagasisidestama negatiivselt FSH tootmist. Kui hilisfolikulaarses faasis valmib üks dominantne folliikul, siis see sekreteerib ohtralt östradiooli, mis avaldab positiivset tagasisidet HPG telje algetappidele ning põhjustab GnRH pulsside sageduse tõusu. Seepeale asutakse gonadotroopsetes rakkudes tootma eelistatult LH-d. LH käivitab ovulatsiooni ning valminud munarakust järele jäänud kollaskeha asub tootma progesterooni. Käivitub menstruaaltsükli luteaalne faas. Progesteroon annab negatiivset tagasisidet ajju, mille tulemusena LH tootmine lõpeb. Samal ajal pakseneb progesterooni toimel emakat vooderdav endomeetrium (seda nimetatakse ka endomeetriumi detsidualiseerumiseks). Luteaalse faasi lõpus kollaskeha hääbub ning progesterooni sekreteerimine lakkab, mis võimaldab taaskäivitada GnRH tootmise ja sekreteerimise pulsside madala sageduse juures. Progesterooni taseme langus käivitab emakas endomeetriumi irdumist. Menstruatsiooni järel saab tsükkel korduda.[57]

Tegelikkuses osalevad menstruaaltsükli regulatsioonis ka teised hormoonid (nt inhibiinid, aktiviinid ja anti-Mülleri hormoon).[58][59]

HPG telje mõjutamine meditsiinilistel eesmärkidel

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid ja SOS-pillid

Kombineeritud pillide koostisse kuuluva progestiini drospirenooni struktuur

Hormonaalsed oraalkontratseptiivid kasutavad ära HPG telje tagasisidestusmehhanisme, et takistada ovulatsiooni ja seeläbi võimaldada rasestumise vältimist. Kõik suukaudsed rasestumisvastased vahendid sisaldavad progestiine ehk sünteetilisi aineid, mis imiteerivad progesterooni toimet. Kuna progesteroon tagasisidestab negatiivselt HPG telje hüpotalamuse ja ajuripatsi tasandeid, siis tagab progestiinide kõrge tase veres LH tootmise pidurdumise. Ilma LH-ta ei saa aga toimuda munasarjades ovulatsiooni. Kombineeritud pillides lisatakse progestiinile ka östrogeeni (östradiooli või etinüülöstradiooli), mis madalatel kontsentratsioonidel aitab kaasa HPG telje negatiivsele tagasisidestatusele, vähendades FSH tootmist ning takistades seega folliikulite arengut. Östrogeeni lisamine vähendab ka läbimurdeveritsuse riski. Lisaks on näidatud, et nii progestiin kui ka östrogeen suurendavad emakakaela lima viskoossust, raskendades spermide migratsiooni emakas ning vähendades sellega veelgi rasestumise riski.[60][61][62][63]

SOS-pillide koostisse kuuluva progestiini levonostrogeeli struktuur
Medikamentoosse abordi esilekutsumiseks kasutatava ravimi mifepristooni struktuur

Ka Euroopas ja USAs retseptita kättesaadavad SOS-pillid sisaldavad enamasti suurtes doosides progestiine, olles seega efektiivselt kasutatavad vaid enne ovulatsiooni toimumist. Mõnevõrra erandlik toimeaine on vaid ulipristaalatsetaat, mida käsitletakse progesterooni tuumaretseptori modulaatorina (ehk siis see võib koekontekstist olenevalt käituda kas progestiini või vastupidi – antiprogestiinina, blokeerides progesterooni toimet). Siiski põhineb ka ulipristaalatsetaadi toime suuresti ovulatsiooni takistamisel, kuigi mõningad uuringud on näidanud, et see võib põhjustada endomeetriumi muundumist ning mõjutada seeläbi embrüo pesastumist. Ulipristaalatsetaat ei põhjusta juba tekkinud raseduse katkemist. Embrüole toksilisuse ja väärarengute põhjustamise osas puuduvad ulipristaalatsetaadi kohta piisavad uuringuandmed ning ravimit ei tohi seepärast kasutada juhul, kui naine võib olla rase.[64][65][66]

Medikamentoosse abordi ravimid

Vähem kui 9 nädalat kestnud raseduse medikamentoosseks katkestamiseks kasutatakse suuri antiprogestiini doose, millele enamasti järgneb prostaglandiini manustamine (nt PGE1, PGE2, PGF2α või nende sünteetilised analoogid). Antiprogestiin blokeerib progesterooni võimet seonduda tuumaretseptorile, põhjustades emaka limaskesta de-detsidualiseerumist. Prostaglandiinid aitavad kaasa emakakaela avanemisele.[67][68]

Vähi hormoonravi

Rinna- ja eesnäärmevähi hormoonravis kasutatava GnRH antagonisti gosereliini struktuur

Üks vähiravis kasutatavatest strateegiates on hormoonravi, mida rakendatakse põhiliselt rinna-, munasarja- ja endomeetriumivähi puhul naistes ning eesnäärmevähi puhul meestes. Enne hormoonraviga alustamist tehakse kindlaks, kas patsiendi kasvaja ekspresseerib östrogeenide tuumaretseptoreid (naistel) või androgeenide tuumaretseptorit (meestel). Selle kohta kasutatakse mõistet ER või AR staatuse määramine. Retseptori olemasolu määratakse valgu tasemel vähi biopsiaproovist (immunohistokeemiliselt). Kuna ER-positiivse või AR-positiivse vähi kasv sõltub vastavalt ER või AR poolt vahendatud geeniekspressioonist, siis tuleb kasvaja vohamise pidurdamiseks blokeerida ER või AR aktivatsioon. Ühtlasi tähendab see, et ER-negatiivseid või AR-negatiivseid kasvajaid hormoonteraapia ei mõjuta.[69][70]

Eesnäärmevähi hormoonravis kasutatava antiandrogeeni bikalutamiidi struktuur
Rinnavähi hormoonravis kasutatava antiöstrogeeni fulvestrandi struktuur

Hormoonravi saab toimida HPG telje mitmel eri tasemel ning ravistrateegia valitakse vastavalt kasvaja konkreetsemale tüübile ja patsiendi tundlikkusele:[71][72][73][74]

  • GnRH retseptori agonistid (nt abareeliks) on peptiidide analoogid, mis sarnanevad nii struktuurselt kui ka toime poolest GnRH endaga. Agonistidega "üleujutamine" tingib retseptori püsiva aktivatsiooni, mis kõigepealt võib viia steroidhormoonide tootmise kasvule, kuid hiljem negatiivse tagasiside kaudu ning ka retseptori desensitiseerumise tulemusena steroidhormoonide tootmise kahanemisele.
  • GnRH retseptori antagonistid (nt gosereliin) on peptiidide analoogid, mis blokeerivad ära GnRH retseptori ning seeläbi ka kogu sellest allpool oleva signaaliraja.
  • Steroidogeneesi inhibiitorid on struktuurselt enamasti väikesed ning mitte väga hüdrofoobsed molekulid. Steroidogeneesi algetappe katalüüsivate ensüümide inhibiitorid võimaldavad blokeerida nii androgeenide, progestageenide kui ka östrogeenide sünteesi, kuid on suuremate kõrvaltoimetega (nt tuleb kompenseerida ka kortikosteroidide sünteesi puudulikkust). Aromataasi inhibiitorid (nt letrosool) on aga kasutusel just ER-positiivsete vähkkasvajate raviks, kuna blokeerivad just östrogeenide tootmist katalüüsivat ensüümi.
  • Östrogeeni retseptori antagonistid (nt fulvestrant) ja androgeeni retseptori antagonistid (nt bikalutamiid) blokeerivad vastavalt ER või AR, võimaldamata kehaomastel steroidhormoonidel retseptoriga seostuda.
  • Östrogeeni retseptori modulaatorid ehk osalised agonistid (nt tamoksifeen) omavad koespetsiifilist efekti. Näiteks käituvad need östrogeeni analoogidena luudes, kuid antiöstrogeenidena kasvajates. Sel viisil võimaldatakse vältida mõningaid kõrvaltoimeid, mis on omased östrogeeni retseptori antagonistidele (nt luude hõrenemine).
  • Progesterooni analoogid (nt medroksüprogesteroon) käituvad antiöstrogeenidena, käivitades negatiivset tagasisidet HPG teljes.
  • Östrogeenid (nt dietüülstilbestrool) on kasutusel AR-positiivsete kasvajate ravis, kuna selektiivsed östrogeenid ei seostu ise AR retseptorile, vaid käivitavad negatiivset tagasisidet HPG teljes ning seeläbi vähendavad testosterooni tootmist meeste organismis.
  • Androgeenid (nt fluoksümesteroon) on analoogselt kasutusel ER-positiivsete kasvajate ravis, kuna selektiivsed androgeenid ei seostu ise ER retseptorile, vaid käivitavad negatiivset tagasisidet HPG teljes ning seeläbi vähendavad östrogeenide tootmist meeste organismis.

Ajapikku võib hormoonteraapia järel kasvajas tekkida ER ja AR kadu (ehk vähirakud asuvad ellujäämiseks kasutama muid viise), mis on kasvaja üheks resistentsuse mehhanismiks. Veel üheks resistentsuse mehhanismiks on punktmutatsioonide teke ER ja AR kodeerivates geenides (nt suureneb retseptorite afiinsus kehaomaste steroidhormoonide suhtes ja/või väheneb afiinsus ravimite suhtes).[75]

Hormoonasendusteraapia

Hormoonasendusteraapiat tuntakse põhiliselt menopausi sümptomeid (sh osteoporoos ja kuumahood) leevendava ravimeetodina. Kuna menopausis naiste organismis on vähenenud suguhormoonide tootmine, siis manustatakse menopausi hormoonasendusteraapia raames patsiendile põhiliselt östrogeene ja progestiine, kuigi luude tiheduse ja lihasmassi tõstmise eesmärgil kasutatakse ka testosterooni madalaid doose.[76][77][78]

Hormoonasendusteraapiat kasutatakse ka transsooliste isikute puhul, tagades isiku sooidentiteediga sobiliku hormonaalse taseme saavutamist. Olenevalt patsiendi vajadustest manustatakse kas östrogeene, antiandrogeene või testosterooni.[79]

Samuti kasutatakse hormoonasendusteraapiat 46,XY-karüotüübiga naiste puhul, kellel esineb täielik androgeeniresistentsuse sündroom (ingl k complete androgen insensitivity syndrome, CAIS). Sündroomi põhjustavad enamasti mutatsioonid androgeenide retseptorit kodeerivas geenis, mille tõttu ei ole organism võimeline reageerima androgeenidele. CAIS on haruldane ning mõjutab organismi arengut looteeast saati. CAIS diagnoosiga vastsündinul on väliselt naissoo tunnused, kuid tal puudub emakas ning munasarjade asukohas on munandid, mis jäävad samas laskumata (munandid eemaldatakse sageli kirurgiliselt, vähendamaks võimalike vähkkasvajate teket). Täiskasvanud eas esineb CAIS diagnoosiga patsientidel sageli luuhõrenemine, mille vastu manustatakse östrogeene. Hiljutised uuringud on samas näidanud, et seksuaalselt mitteaktiivsetele eemaldatud munanditega CAIS patsientidele võib hormoonasendusteraapiana sobida ka testosterooni manustamine, kuigi selle toimemehhanism pole selge.[80][81]

Viited

  1. ↑ Casteel, Christian O.; Singh, Gurdeep (2022), "Physiology, Gonadotropin-Releasing Hormone", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 32644418, vaadatud 22. jaanuaril 2023
  2. ↑ Nedresky, Daniel; Singh, Gurdeep (2022), "Physiology, Luteinizing Hormone", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 30969514, vaadatud 22. jaanuaril 2023
  3. ↑ Lechan, Ronald M.; Toni, Roberto (2000), Feingold, Kenneth R.; Anawalt, Bradley; Boyce, Alison; Chrousos, George (toim-d), "Functional Anatomy of the Hypothalamus and Pituitary", Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., PMID 25905349, vaadatud 22. jaanuaril 2023
  4. ↑ "Follicle-stimulating hormone (FSH) blood test Information | Mount Sinai - New York". Mount Sinai Health System (Ameerika inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  5. ↑ "Luteinizing hormone (LH) blood test Information | Mount Sinai - New York". Mount Sinai Health System (Ameerika inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  6. ↑ "Estradiol (Blood) - Health Encyclopedia - University of Rochester Medical Center". www.urmc.rochester.edu. Vaadatud 11. septembril 2023.
  7. ↑ "Serum Progesterone". ucsfhealth.org (inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  8. ↑ "Testosterone Information | Mount Sinai - New York". Mount Sinai Health System (Ameerika inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  9. ↑ Vierhapper, H.; Nowotny, P.; Maier, H.; Waldhäusl, W. (2001). "Production rates of dihydrotestosterone in healthy men and women and in men with male pattern baldness: determination by stable isotope/dilution and mass spectrometry". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 86 (12): 5762–5764. DOI:10.1210/jcem.86.12.8078. ISSN 0021-972X. PMID 11739436.
  10. ↑ Lunenfeld, Bruno; Bilger, Wilma; Longobardi, Salvatore; Alam, Veronica; D'Hooghe, Thomas; Sunkara, Sesh K. (2019). "The Development of Gonadotropins for Clinical Use in the Treatment of Infertility". Frontiers in Endocrinology. 10: 429. DOI:10.3389/fendo.2019.00429. ISSN 1664-2392. PMC 6616070. PMID 31333582.
  11. ↑ 11,0 11,1 Tsutsumi, Rie; Webster, Nicholas J. G. (2009). "GnRH pulsatility, the pituitary response and reproductive dysfunction". Endocrine Journal. 56 (6): 729–737. DOI:10.1507/endocrj.k09e-185. ISSN 1348-4540. PMC 4307809. PMID 19609045.
  12. ↑ 12,0 12,1 Marques, Pedro; Skorupskaite, Karolina; Rozario, Kavitha S.; Anderson, Richard A.; George, Jyothis T. (2000), Feingold, Kenneth R.; Anawalt, Bradley; Blackman, Marc R.; Boyce, Alison (toim-d), "Physiology of GnRH and Gonadotropin Secretion", Endotext, South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc., PMID 25905297, vaadatud 11. septembril 2023
  13. ↑ Clayton, R. N.; Catt, K. J. (1980). "Receptor-binding affinity of gonadotropin-releasing hormone analogs: analysis by radioligand-receptor assay". Endocrinology. 106 (4): 1154–1159. DOI:10.1210/endo-106-4-1154. ISSN 0013-7227. PMID 6244142.
  14. ↑ Coss, Djurdjica (5. märts 2018). "Regulation of reproduction via tight control of gonadotropin hormone levels". Molecular and Cellular Endocrinology. Signaling Pathways Regulating Pituitary Functions. 463: 116–130. DOI:10.1016/j.mce.2017.03.022. ISSN 0303-7207.
  15. ↑ Kumar, Pratap; Sharma, Alok (2014). "Gonadotropin-releasing hormone analogs: Understanding advantages and limitations". Journal of Human Reproductive Sciences. 7 (3): 170–174. DOI:10.4103/0974-1208.142476. ISSN 0974-1208. PMC 4229791. PMID 25395741.
  16. ↑ d’Hauterive, Sophie Perrier; Close, Romann; Gridelet, Virginie; Mawet, Marie; Nisolle, Michelle; Geenen, Vincent (2022). "Human Chorionic Gonadotropin and Early Embryogenesis: Review". International Journal of Molecular Sciences (inglise). 23 (3): 1380. DOI:10.3390/ijms23031380. ISSN 1422-0067.
  17. ↑ 17,0 17,1 Hsueh, Aaron J.; He, Jiahuan (1. juuli 2018). "Gonadotropins and their receptors: coevolution, genetic variants, receptor imaging, and functional antagonists". Biology of Reproduction. 99 (1): 3–12. DOI:10.1093/biolre/ioy012. ISSN 1529-7268. PMID 29462242.
  18. ↑ Larson, Steven B.; McPherson, Alexander (1. november 2019). "The crystal structure of the β subunit of luteinizing hormone and a model for the intact hormone". Current Research in Structural Biology. 1: 1–5. DOI:10.1016/j.crstbi.2019.07.001. ISSN 2665-928X.
  19. ↑ Choi, Janet; Smitz, Johan (5. märts 2014). "Luteinizing hormone and human chorionic gonadotropin: Origins of difference". Molecular and Cellular Endocrinology. 383 (1): 203–213. DOI:10.1016/j.mce.2013.12.009. ISSN 0303-7207.
  20. ↑ McQueen, Charlene A., toim (2010). "Comprehensive Toxicology". ScienceDirect (inglise). Peatükk 11.17.5.2.2 Neuroendocrine control of the ovary. Vaadatud 11. septembril 2023.
  21. ↑ Masso, Marika. "Ovogenees ja oogenees" (PDF). Üldbioloogia ja parasitoloogia materjale TÜ arstiteaduse ja hambaarstiteaduse 1. kursusele (lepo.it.da.ut.ee/~dyyna/). Vaadatud 11.09.2023.
  22. ↑ Masso, Marika. "Spermatogenees" (PDF). Üldbioloogia ja parasitoloogia materjale TÜ arstiteaduse ja hambaarstiteaduse 1. kursusele: valik peatükke arengubioloogiast (kodu.ut.ee/~dyyna/). Vaadatud 11.09.2023.
  23. ↑ 23,0 23,1 Raju, Gottumukkala Achyuta Rama; Chavan, Rahul; Deenadayal, Mamata; Gunasheela, Devika; Gutgutia, Rohit; Haripriya, Geetha; Govindarajan, Mirudhubashini; Patel, Nayana Hitesh; Patki, Ameet Shashikant (2013). "Luteinizing hormone and follicle stimulating hormone synergy: A review of role in controlled ovarian hyper-stimulation". Journal of Human Reproductive Sciences. 6 (4): 227–234. DOI:10.4103/0974-1208.126285. ISSN 0974-1208. PMC 3963304. PMID 24672160.
  24. ↑ Hanukoglu, I. (1992). "Steroidogenic enzymes: structure, function, and role in regulation of steroid hormone biosynthesis". The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 43 (8): 779–804. DOI:10.1016/0960-0760(92)90307-5. ISSN 1879-1220. PMID 22217824.
  25. ↑ Parakh, Tehnaz N.; Hernandez, Jennifer A.; Grammer, Jean C.; Weck, Jennifer; Hunzicker-Dunn, Mary; Zeleznik, Anthony J.; Nilson, John H. (15. august 2006). "Follicle-stimulating hormone/cAMP regulation of aromatase gene expression requires beta-catenin". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 103 (33): 12435–12440. DOI:10.1073/pnas.0603006103. ISSN 0027-8424. PMC 1533882. PMID 16895991.
  26. ↑ "Hypothalamic-Pituitary-Gonadal Axis - The Male Reproductive System - The Reproductive System - Medical Physiology, 3rd Edition". doctorlib.info (inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  27. ↑ "The Mechanism of Ovulation | GLOWM". www.glowm.com (inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  28. ↑ Dunn, J. F.; Nisula, B. C.; Rodbard, D. (1981). "Transport of steroid hormones: binding of 21 endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin in human plasma". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 53 (1): 58–68. DOI:10.1210/jcem-53-1-58. ISSN 0021-972X. PMID 7195404.
  29. ↑ Hammond, Geoffrey L. (2016). "Plasma steroid-binding proteins: primary gatekeepers of steroid hormone action". The Journal of Endocrinology. 230 (1): R13–25. DOI:10.1530/JOE-16-0070. ISSN 1479-6805. PMC 5064763. PMID 27113851.
  30. ↑ Sever, Richard; Glass, Christopher K. (1. märts 2013). "Signaling by nuclear receptors". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 5 (3): a016709. DOI:10.1101/cshperspect.a016709. ISSN 1943-0264. PMC 3578364. PMID 23457262.
  31. ↑ Yaşar, Pelin; Ayaz, Gamze; User, Sırma Damla; Güpür, Gizem; Muyan, Mesut (2017). "Molecular mechanism of estrogen-estrogen receptor signaling". Reproductive Medicine and Biology. 16 (1): 4–20. DOI:10.1002/rmb2.12006. ISSN 1445-5781. PMC 5715874. PMID 29259445. {{ajakirjaviide}}: parameetris |perekonnanimi3= on üldnimi (juhend)
  32. ↑ Paterni, Ilaria; Granchi, Carlotta; Katzenellenbogen, John A.; Minutolo, Filippo (2014). "Estrogen receptors alpha (ERα) and beta (ERβ): subtype-selective ligands and clinical potential". Steroids. 90: 13–29. DOI:10.1016/j.steroids.2014.06.012. ISSN 1878-5867. PMC 4192010. PMID 24971815.
  33. ↑ Yang, Zheng-Ming; Yang, Min-Fei; Yu, Wei; Tao, Hui-Min (2019). "Molecular mechanisms of estrogen receptor β-induced apoptosis and autophagy in tumors: implication for treating osteosarcoma". The Journal of International Medical Research. 47 (10): 4644–4655. DOI:10.1177/0300060519871373. ISSN 1473-2300. PMC 6833400. PMID 31526167.
  34. ↑ Lin, Amanda H. Y.; Li, Rachel W. S.; Ho, Eva Y. W.; Leung, George P. H.; Leung, Susan W. S.; Vanhoutte, Paul M.; Man, Ricky Y. K. (2013). "Differential ligand binding affinities of human estrogen receptor-α isoforms". PloS One. 8 (4): e63199. DOI:10.1371/journal.pone.0063199. ISSN 1932-6203. PMC 3639985. PMID 23646196.
  35. ↑ Giatti, Silvia; Melcangi, Roberto Cosimo; Pesaresi, Marzia (1. august 2016). "The other side of progestins: effects in the brain". Journal of Molecular Endocrinology (Ameerika inglise). 57 (2): R109–R126. DOI:10.1530/JME-16-0061. ISSN 1479-6813.
  36. ↑ Wetendorf, Margeaux; DeMayo, Francesco J. (24. juuni 2012). "The progesterone receptor regulates implantation, decidualization, and glandular development via a complex paracrine signaling network". Molecular and Cellular Endocrinology. Molecular mechanisms of action in progesterone signalling. 357 (1): 108–118. DOI:10.1016/j.mce.2011.10.028. ISSN 0303-7207.
  37. ↑ Nakamura, Yasuhiro; Suzuki, Takashi; Inoue, Tsukasa; Tazawa, Chika; Ono, Katsuhiko; Moriya, Takuya; Saito, Haruo; Ishibashi, Tadashi; Takahashi, Shoki; Yamada, Shogo; Sasano, Hironobu (2005). "Progesterone receptor subtypes in vascular smooth muscle cells of human aorta". Endocrine Journal. 52 (2): 245–252. DOI:10.1507/endocrj.52.245. ISSN 0918-8959. PMID 15863956.
  38. ↑ Tan, MH Eileen; Li, Jun; Xu, H. Eric; Melcher, Karsten; Yong, Eu-leong (2015). "Androgen receptor: structure, role in prostate cancer and drug discovery". Acta Pharmacologica Sinica (inglise). 36 (1): 3–23. DOI:10.1038/aps.2014.18. ISSN 1745-7254.
  39. ↑ Davey, Rachel A.; Grossmann, Mathis (2016). "Androgen Receptor Structure, Function and Biology: From Bench to Bedside". The Clinical Biochemist. Reviews. 37 (1): 3–15. ISSN 0159-8090. PMC 4810760. PMID 27057074.
  40. ↑ Ruizeveld de Winter, J. A.; Trapman, J.; Vermey, M.; Mulder, E.; Zegers, N. D.; van der Kwast, T. H. (1991). "Androgen receptor expression in human tissues: an immunohistochemical study". The Journal of Histochemistry and Cytochemistry: Official Journal of the Histochemistry Society. 39 (7): 927–936. DOI:10.1177/39.7.1865110. ISSN 0022-1554. PMID 1865110.
  41. ↑ Watson, C. S. (14. detsember 1999). "Signaling themes shared between peptide and steroid hormones at the plasma membrane". Science's STKE: signal transduction knowledge environment. 1999 (12): PE1. DOI:10.1126/stke.1999.12.pe1. ISSN 1525-8882. PMC 1317563. PMID 11865187.
  42. ↑ Zimmerman, Margaret A.; Budish, Rebecca A.; Kashyap, Shreya; Lindsey, Sarah H. (1. juuni 2016). "GPER-novel membrane oestrogen receptor". Clinical Science (London, England: 1979). 130 (12): 1005–1016. DOI:10.1042/CS20160114. ISSN 1470-8736. PMC 5125080. PMID 27154744.
  43. ↑ Thomas, Peter; Pang, Yefei (2012). "Membrane progesterone receptors: evidence for neuroprotective, neurosteroid signaling and neuroendocrine functions in neuronal cells". Neuroendocrinology. 96 (2): 162–171. DOI:10.1159/000339822. ISSN 1423-0194. PMC 3489003. PMID 22687885.
  44. ↑ Norman, Anthony W.; Mizwicki, Mathew T.; Norman, Derek P. G. (2004). "Steroid-hormone rapid actions, membrane receptors and a conformational ensemble model". Nature Reviews Drug Discovery (inglise). 3 (1): 27–41. DOI:10.1038/nrd1283. ISSN 1474-1784.
  45. ↑ Thomas, Peter (1. aprill 2019). "Membrane Androgen Receptors Unrelated to Nuclear Steroid Receptors". Endocrinology. 160 (4): 772–781. DOI:10.1210/en.2018-00987. ISSN 1945-7170. PMID 30753403.
  46. ↑ Steiner, R. A.; Bremner, W. J.; Clifton, D. K. (1982). "Regulation of luteinizing hormone pulse frequency and amplitude by testosterone in the adult male rat". Endocrinology. 111 (6): 2055–2061. DOI:10.1210/endo-111-6-2055. ISSN 0013-7227. PMID 6814897.
  47. ↑ Sherman, B. M.; West, J. H.; Korenman, S. G. (1976). "The menopausal transition: analysis of LH, FSH, estradiol, and progesterone concentrations during menstrual cycles of older women". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 42 (4): 629–636. DOI:10.1210/jcem-42-4-629. ISSN 0021-972X. PMID 1262439.
  48. ↑ Trevisan, Camila M.; Montagna, Erik; de Oliveira, Renato; Christofolini, Denise M.; Barbosa, Caio P.; Crandall, Keith A.; Bianco, Bianca (11. september 2018). "Kisspeptin/GPR54 System: What Do We Know About Its Role in Human Reproduction?". Cellular Physiology and Biochemistry. 49 (4): 1259–1276. DOI:10.1159/000493406. ISSN 1015-8987.
  49. ↑ Radovick, Sally; Levine, Jon E.; Wolfe, Andrew (2012). "Estrogenic regulation of the GnRH neuron". Frontiers in Endocrinology. 3: 52. DOI:10.3389/fendo.2012.00052. ISSN 1664-2392. PMC 3356008. PMID 22654870.
  50. ↑ Zeydabadi Nejad, Sareh; Ramezani Tehrani, Fahimeh; Zadeh-Vakili, Azita (2017). "The Role of Kisspeptin in Female Reproduction". International Journal of Endocrinology and Metabolism. 15 (3): e44337. DOI:10.5812/ijem.44337. ISSN 1726-913X. PMC 5702467. PMID 29201072.
  51. ↑ PubChem. "Kisspeptin-10". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov (inglise). Vaadatud 11. septembril 2023.
  52. ↑ Mills, Edouard GA; Patel, Bjial; Dhillo, Waljit S (1. jaanuar 2022), Kenakin, Terry (toim), "4.07 - Kisspeptin: From Bench to Bedside", Comprehensive Pharmacology, Oxford: Elsevier, lk 139–154, ISBN 978-0-12-820876-2, vaadatud 11. septembril 2023
  53. ↑ Skorupskaite, Karolina; George, Jyothis T.; Anderson, Richard A. (2014). "The kisspeptin-GnRH pathway in human reproductive health and disease". Human Reproduction Update. 20 (4): 485–500. DOI:10.1093/humupd/dmu009. ISSN 1460-2369. PMC 4063702. PMID 24615662.
  54. ↑ Bagatell, C. J.; Dahl, K. D.; Bremner, W. J. (1994). "The direct pituitary effect of testosterone to inhibit gonadotropin secretion in men is partially mediated by aromatization to estradiol". Journal of Andrology. 15 (1): 15–21. ISSN 0196-3635. PMID 8188534.
  55. ↑ Rance, Naomi E.; Dacks, Penny A.; Mittelman-Smith, Melinda A.; Romanovsky, Andrej A.; Krajewski-Hall, Sally J. (2013). "Modulation of body temperature and LH secretion by hypothalamic KNDy (kisspeptin, neurokinin B and dynorphin) neurons: a novel hypothesis on the mechanism of hot flushes". Frontiers in Neuroendocrinology. 34 (3): 211–227. DOI:10.1016/j.yfrne.2013.07.003. ISSN 1095-6808. PMC 3833827. PMID 23872331.
  56. ↑ Padilla, Stephanie L.; Johnson, Christopher W.; Barker, Forrest D.; Patterson, Michael A.; Palmiter, Richard D. (10. juuli 2018). "A Neural Circuit Underlying the Generation of Hot Flushes". Cell Reports. 24 (2): 271–277. DOI:10.1016/j.celrep.2018.06.037. ISSN 2211-1247. PMC 6094949. PMID 29996088.
  57. ↑ Hall, Janet E. (2015). "Endocrinology of the Menopause". Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. 44 (3): 485–496. DOI:10.1016/j.ecl.2015.05.010. ISSN 1558-4410. PMC 6983294. PMID 26316238.
  58. ↑ Namwanje, Maria; Brown, Chester W. (1. juuli 2016). "Activins and Inhibins: Roles in Development, Physiology, and Disease". Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 8 (7): a021881. DOI:10.1101/cshperspect.a021881. ISSN 1943-0264. PMC 4930927. PMID 27328872.
  59. ↑ Steiner, Anne Z.; Herring, Amy H.; Kesner, James S.; Meadows, Juliana W.; Stanczyk, Frank Z.; Hoberman, Steven; Baird, Donna D. (2011). "Antimüllerian hormone as a predictor of natural fecundability in women aged 30-42 years". Obstetrics and Gynecology. 117 (4): 798–804. DOI:10.1097/AOG.0b013e3182116bc8. ISSN 1873-233X. PMC 3825553. PMID 21422850.
  60. ↑ Teal, Stephanie; Edelman, Alison (28. detsember 2021). "Contraception Selection, Effectiveness, and Adverse Effects: A Review". JAMA. 326 (24): 2507–2518. DOI:10.1001/jama.2021.21392. ISSN 0098-7484.
  61. ↑ "SPC_1805149: DESIRETT" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 12.09.2023.
  62. ↑ "SPC_1331053: Jangee" (PDF). ravimiregister.ee. Vaadatud 12.09.2023.
  63. ↑ Chappell, Catherine A.; Rohan, Lisa C.; Moncla, Bernard J.; Wang, Lin; Meyn, Leslie A.; Bunge, Katherine; Hillier, Sharon L. (2014). "The effects of reproductive hormones on the physical properties of cervicovaginal fluid". American Journal of Obstetrics and Gynecology. 211 (3): 226.e1–7. DOI:10.1016/j.ajog.2014.03.041. ISSN 1097-6868. PMC 4149850. PMID 24662718.
  64. ↑ Turok, David (2023). "Patient education: Emergency contraception (Beyond the Basics)". uptodate.com. Vaadatud 12.09.2023.
  65. ↑ Rosato, Elena; Farris, Manuela; Bastianelli, Carlo (2015). "Mechanism of Action of Ulipristal Acetate for Emergency Contraception: A Systematic Review". Frontiers in Pharmacology. 6: 315. DOI:10.3389/fphar.2015.00315. ISSN 1663-9812. PMC 4709420. PMID 26793107.
  66. ↑ Munuce, María José; Gómez-Elías, Matías D.; Caille, Adriana M.; Bahamondes, Luis; Cuasnicú, Patricia S.; Cohen, Débora J. (2020). "Mechanisms involved in the contraceptive effects of ulipristal acetate". Reproduction (Cambridge, England). 159 (3): R139–R149. DOI:10.1530/REP-19-0355. ISSN 1741-7899. PMID 31689233.
  67. ↑ Spitz, I. M.; Croxatto, H. B.; Robbins, A. (1996). "Antiprogestins: mechanism of action and contraceptive potential". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 36: 47–81. DOI:10.1146/annurev.pa.36.040196.000403. ISSN 0362-1642. PMID 8725382.
  68. ↑ Baulieu, E. E. (1995). "The combined use of prostaglandin and antiprogestin in human fertility control". Advances in Prostaglandin, Thromboxane, and Leukotriene Research. 23: 55–62. ISSN 0732-8141. PMID 7732905.
  69. ↑ Mitra, Saikat; Lami, Mashia Subha; Ghosh, Avoy; Das, Rajib; Tallei, Trina Ekawati; Fatimawali, null; Islam, Fahadul; Dhama, Kuldeep; Begum, M. Yasmin; Aldahish, Afaf; Chidambaram, Kumarappan; Emran, Talha Bin (1. veebruar 2022). "Hormonal Therapy for Gynecological Cancers: How Far Has Science Progressed toward Clinical Applications?". Cancers. 14 (3): 759. DOI:10.3390/cancers14030759. ISSN 2072-6694. PMC 8833573. PMID 35159024.
  70. ↑ Chaput, Genevieve; Sumar, Nureen (2022). "Endocrine therapies for breast and prostate cancers: Essentials for primary care". Canadian Family Physician Medecin De Famille Canadien. 68 (4): 271–276. DOI:10.46747/cfp.6804271. ISSN 1715-5258. PMC 9007137. PMID 35418393.
  71. ↑ "Hormone Therapy | Hormone Treatment for Cancer | Endocrine Therapy". www.cancer.org (inglise). Vaadatud 12. septembril 2023.
  72. ↑ McKay, Lorraine I.; Cidlowski, John A. (2003), "Steroid Synthesis Inhibitors", Holland-Frei Cancer Medicine. 6th edition (inglise), BC Decker, vaadatud 12. septembril 2023
  73. ↑ Tan, Sing-Huang; Wolff, Antonio C. (1. veebruar 2007). "Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Agonists in Premenopausal Hormone Receptor–Positive Breast Cancer". Clinical Breast Cancer. 7 (6): 455–464. DOI:10.3816/CBC.2007.n.002. ISSN 1526-8209.
  74. ↑ Kluth, Luis A.; Shariat, Shahrokh F.; Kratzik, Christian; Tagawa, Scott; Sonpavde, Guru; Rieken, Malte; Scherr, Douglas S.; Pummer, Karl (1. juuni 2014). "The hypothalamic–pituitary–gonadal axis and prostate cancer: implications for androgen deprivation therapy". World Journal of Urology (inglise). 32 (3): 669–676. DOI:10.1007/s00345-013-1157-5. ISSN 1433-8726.
  75. ↑ Lei, Jonathan T.; Anurag, Meenakshi; Haricharan, Svasti; Gou, Xuxu; Ellis, Matthew J. (2019). "Endocrine therapy resistance: new insights". Breast (Edinburgh, Scotland). 48 Suppl 1 (Suppl 1): S26–S30. DOI:10.1016/S0960-9776(19)31118-X. ISSN 1532-3080. PMC 6939855. PMID 31839155.
  76. ↑ Harper-Harrison, Gina; Shanahan, Meaghan M. (2023), "Hormone Replacement Therapy", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 29630243, vaadatud 12. septembril 2023
  77. ↑ Marko, Kathryn I.; Simon, James A. (2021). "Androgen therapy for women after menopause". Best Practice & Research. Clinical Endocrinology & Metabolism. 35 (6): 101592. DOI:10.1016/j.beem.2021.101592. ISSN 1878-1594. PMID 34674962.
  78. ↑ Martin, Kathryn A; Barbieri, Robert L (07.12.2022). "Treatment of menopausal symptoms with hormone therapy". www.uptodate.com. Vaadatud 12. septembril 2023.
  79. ↑ Unger, Cécile A. (2016). "Hormone therapy for transgender patients". Translational Andrology and Urology. 5 (6): 877–884. DOI:10.21037/tau.2016.09.04. ISSN 2223-4691. PMC 5182227. PMID 28078219.
  80. ↑ Singh, Shikha; Ilyayeva, Stella (2023), "Androgen Insensitivity Syndrome", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID 31194363, vaadatud 12. septembril 2023
  81. ↑ Birnbaum, Wiebke; Marshall, Louise; Werner, Ralf; Kulle, Alexandra; Holterhus, Paul-Martin; Rall, Katharina; Köhler, Birgit; Richter-Unruh, Annette; Hartmann, Michaela F.; Wudy, Stefan A.; Auer, Matthias K.; Lux, Anke; Kropf, Siegfried; Hiort, Olaf (2018). "Oestrogen versus androgen in hormone-replacement therapy for complete androgen insensitivity syndrome: a multicentre, randomised, double-dummy, double-blind crossover trial". The Lancet. Diabetes & Endocrinology. 6 (10): 771–780. DOI:10.1016/S2213-8587(18)30197-9. ISSN 2213-8595. PMID 30075954.

Read other articles:

لوك ينسن

لوك ينسن معلومات شخصية الميلاد 18 يونيو 1966 (العمر 57 سنة)ميشيغان، الولايات المتحدة الطول 6'3 (190 سم) الجنسية  الولايات المتحدة الوزن 86 كيلوغرام  استعمال اليد كلتا اليدين[1]  أخوة وأخوات ميرفي جنسن[1]  المدرسة الأم جامعة كاليفورنيا الجنوبية[1]  الحياة العم...

 

Eragrostis tef

Progetto:Forme di vita - implementazione Classificazione APG IV.Il taxon oggetto di questa voce deve essere sottoposto a revisione tassonomica. Se vuoi contribuire all'aggiornamento vedi Progetto:Forme di vita/APG IV. Come leggere il tassoboxTeff Spighe di Teff(Eragrostis teff) Classificazione scientifica Dominio Eukaryota Regno Plantae Divisione Magnoliophyta Classe Liliopsida Ordine Poales Famiglia Poaceae Sottofamiglia Chloridoideae Genere Eragrostis Specie E. tef Nomenclatura binomiale Er...

 

Grammichele

You can help expand this article with text translated from the corresponding article in Italian. (January 2022) Click [show] for important translation instructions. Machine translation, like DeepL or Google Translate, is a useful starting point for translations, but translators must revise errors as necessary and confirm that the translation is accurate, rather than simply copy-pasting machine-translated text into the English Wikipedia. Do not translate text that appears unreliable or lo...

Asha Negi

Asha NegiNegi pada tahun 2017.Lahir23 Agustus 1989 (umur 34)[1]Dehradun, Uttarakhand, India[2]KebangsaanIndianPekerjaanaktrispresenterpenariTahun aktif2009–sekarangDikenal atasPavitra RishtaNach BaliyeBaarishKota asalMumbai, India[2]PasanganRithvik Dhanjani (2013–sekarang)[3] Asha Negi (lahir 23 Agustus 1989) adalah seorang aktris televisi India.[4] Dia terkenal karena memainkan perannya sebagai Purvi Deshmukh Zee TV acara popular Pav...

 

Democratic Party (United States)

American political party Democratic Party ChairpersonJaime HarrisonGoverning bodyDemocratic National Committee[1][2]U.S. PresidentJoe BidenU.S. Vice PresidentKamala HarrisSenate Majority LeaderChuck SchumerHouse Minority LeaderHakeem JeffriesFounders Andrew Jackson Martin Van Buren FoundedJanuary 8, 1828; 195 years ago (1828-01-08)[3]Baltimore, Maryland, U.S.Preceded byDemocratic-Republican PartyHeadquarters430 South Capitol St. SE,Washington, D....

 

Армандо Тре Ре

Армандо Тре Ре Армандо Тре Ре Особисті дані Народження 22 червня 1922(1922-06-22)[1]   Флоренція, Італія Смерть 2003 Громадянство  Італія Позиція захисник Професіональні клуби* Роки Клуб І (г) ?–1945 «Про Фіренце» ? (?) 1945–1947 «Массезе» 63 (7) 1947–1949 «Ліворно» 36 (4) 1949–1954 «Рома» 149 ...

Lajja (film)

LajjaSutradara Rajkumar Santoshi Produser Rajkumar Santoshi Ditulis olehRanjit Kapoor,Rajkumar Santoshi (Dialogues)SkenarioAshok Rawat,Rajkumar SantoshiCeritaRajkumar SantoshiPemeranManisha KoiralaJackie ShroffAnil KapoorMahima ChaudhryMadhuri DixitRekhaSamir SoniAjay DevgnNaratorBharat ShahPenata musikIlaiyaraajaAnu MalikSinematograferMadhu AmbatPenyuntingV. N. MayekarDistributorSantoshi ProductionsTanggal rilis31 Agustus 2001 (2001-08-31)Durasi202 minutesNegara India Bahasa Hindi...

 

Adam Stankievič

Belarusian Roman Catholic priest, politician, and writer This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Adam Stankievič – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (September 2019) (Learn how and when to remove this template message) Photo of Belarusian Roman Catholic priest writers (from left to right) ...

 

Taubman College of Architecture and Urban Planning

Urban planning school of the University of Michigan University of MichiganA. Alfred Taubman College ofArchitecture and Urban PlanningTypePublicEstablished1906Parent institutionUniversity of MichiganEndowment$80 million (2017)DeanJonathan MasseyAdministrationGeoffrey Thün, Associate Dean for Research McLain Clutter, Associate Dean for Academic Affairs and Strategic Initiatives Sharon Haar, Chair, Architecture Joseph Grengs, Chair, PlanningAcademic staff112Students652 Total162 B.S.Arch, 348 M....

Bill Cash

British politician This article is about the British politician. For other people named William Cash, see William Cash (disambiguation). Sir Bill CashCH MPOfficial portrait, 2017Chair of the European Scrutiny CommitteeIncumbentAssumed office 8 September 2010Preceded byMichael ConnartyShadow Secretary of State for Constitutional AffairsIn office1 July 2003 – 10 November 2003LeaderIain Duncan SmithPreceded byPosition establishedSucceeded byAlan DuncanShadow Attorney General f...

 

Stasiun Linggapura

Untuk kegunaan lain, lihat LG. Stasiun Linggapura Stasiun Linggapura, 2019LokasiTonjong, Tonjong, Brebes, Jawa Tengah 52271IndonesiaKetinggian+156 mOperatorKereta Api IndonesiaDaerah Operasi V PurwokertoLetak dari pangkalkm 304+709 lintas Jakarta-Cikampek-Cirebon Prujakan-Prupuk-Purwokerto-Kroya[1]Jumlah peron3 (satu peron sisi dan dua peron pulau yang sama-sama agak tinggi)Jumlah jalur4 (jalur 2 dan 3; sepur lurus)Informasi lainKode stasiunLG2103[2]KlasifikasiIII/kecil[2&...

 

Universitas Leeds

Universitas LeedsMotoet augebitur scientia (and knowledge will be increased: dan pengetahuan akan bertambah)JenisnegeriDidirikan1904 - Universitas Leeds1887 - memperoleh status Universitas sebagai bagian dari Universitas Victoria 1831 - Sekolah Medis Leeds KanselirMelvyn Bragg, Baron BraggWakil KanselirProfesor Michael ArthurStaf administrasi8,000[1]:3Jumlah mahasiswa33,315[2]Sarjana24,510[2]Magister8,805[2]LokasiLeeds, Inggris53°48′29″N 1°33′11″W...

Semiahmoo people

Straits Salish people This article needs additional citations for verification. Please help improve this article by adding citations to reliable sources. Unsourced material may be challenged and removed.Find sources: Semiahmoo people – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (August 2015) (Learn how and when to remove this template message) This article includes a list of references, related reading, or external links, but its sources remain unclea...

 

Miasis

MiasisMiasis kulit di bahu manusiaInformasi umumSpesialisasiPenyakit menular Miasis adalah infestasi oleh larva lalat (belatung) yang memakan jaringan hidup maupun mati dari inang yang ditumpanginya.[1] Belatung ini juga dapat memakan cairan tubuh inangnya atau makanan yang telah dimakan inangnya.[1] Infeksi belatung ini bersifat kontaminasi dan patogen terhadap tubuh inangnya.[1] Karakteristik Menurut Theodor pada tahun 1964, miasis pada manusia adalah penyakit yang d...

 

Acanthuriformes

Order of fishes Acanthuriformes Brown meagre (Sciaena umbra) Ctenochaetus tominiensis Scientific classification Domain: Eukaryota Kingdom: Animalia Phylum: Chordata Class: Actinopterygii Clade: Percomorpha Order: AcanthuriformesJordan, 1923[1] Suborders See text Acanthuriformes is an order of ray-finned fishes, part of the Percomorpha clade. Some authorities place the fishes in the order within the Acanthuriformes in the suborders Acanthuroidea and Percoidea of the order Perciformes. ...

Saskatoon John G. Diefenbaker International Airport

Airport located in Saskatoon, Saskatchewan, Canada Saskatoon John G. Diefenbaker International AirportSaskatoon International AirportIATA: YXEICAO: CYXEWMO: 71866SummaryAirport typePublicOwnerTransport CanadaOperatorSaskatoon Airport Authority[1][2]ServesSaskatoon metropolitan areaHub for Transwest Air Express Air Time zoneCST (UTC−06:00 - no DST)Elevation AMSL1,654 ft / 504 mCoordinates52°10′15″N 106°42′00″W / 52.17083°N 106.70000°...

 

Moshe Nissim

Israeli politician This biography of a living person does not include any references or sources. Please help by adding reliable sources. Contentious material about living people that is unsourced or poorly sourced must be removed immediately.Find sources: Moshe Nissim – news · newspapers · books · scholar · JSTOR (October 2023) (Learn how and when to remove this template message) Moshe NissimMinisterial roles1978–1980Minister without Portfolio1980–...

 

Warminster station (SEPTA)

SEPTA railway station in Warminster, Pennsylvania WarminsterWarminster station in February 2018General informationLocationJacksonville Road & Station DriveWarminster, Pennsylvania 18974Coordinates40°11′42″N 75°05′20″W / 40.1951°N 75.0889°W / 40.1951; -75.0889Owned bySEPTALine(s)Warminster BranchPlatforms1 side platformTracks2ConnectionsNew Hope Railroad SEPTA City Bus: 22 TMA Bucks: Richboro-Warminster RushbusConstructionParking800 spacesBicycle facilit...

Jeanne Golay

American cyclist Jeanne GolayPersonal informationFull nameJeanne Marie GolayBorn (1962-04-16) April 16, 1962 (age 61)Coral Gables, Florida, U.S.Team informationCurrent teamRetiredDisciplineRoadRoleRiderMajor winsUnited States National Road Race Championships 1992 1994 1995 World Team Time Trial Championship 1992 Medal record Women's road cycling Representing  United States World Championships 1992 Benidorm Team time trial 1994 Agrigento Road race 1994 Agrigento Team time t...

 

Topeka Sizzlers

Basketball team in Topeka, KansasTopeka SizzlersConferenceWestern (1985–87)Eastern (1987–89)National (1989–1990)DivisionMidwest (1989–1990)LeaguesContinental Basketball AssociationFounded1985Dissolved1990ArenaMunicipal Auditorium (1985–86)Lee Arena (1986–87)Landon Arena (1987–1990)LocationKansas City, Missouri (1985–86)Topeka, Kansas (1986–1990)Team colorsRed, yellow, black      OwnershipBernard Glannon (1986–1988) Jim Garrett & Bonnie Garrett (1988–19...

 

Strategi Solo vs Squad di Free Fire: Cara Menang Mudah!