Im September 2000 wurde er erstmals Mitglied des konservativenSchattenkabinetts und war zunächst „Schatten-Chefsekretär des Schatzamtes“, ehe er zwischen September 2001 und November 2003 „Schatten-Innenminister“. Nach einer darauf folgenden Tätigkeit als „Schatten-Schatzkanzler“ war er von Mai bis Dezember 2005 „Schatten-Minister für Umwelt, Ernährung und ländlichen Raum“. Im Anschluss übernahm er zwischen Dezember 2005 und Mai 2010 das neugeschaffene Amt des Vorsitzenden der Policy Review, der einflussreichen Denkfabrik im ersten Schattenkabinett des neuen Vorsitzenden der Konservativen, David Cameron.
Nach dem Wahlsieg der Conservative Party bei den Unterhauswahlen 2010 wurde er am 12. Mai 2010 von Premierminister David Cameron zum Staatsminister beim Premierminister (Minister of State at the Cabinet Office) berufen und nahm als dessen politischer Berater an den Sitzungen des Kabinetts teil. Letwin gilt als Erfinder des Konzepts einer Big Society, welches auch das zentrale Thema des Wahlkampfes seiner Partei war. Am 15. Juli 2014 wurde er zusätzlich zum Chancellor of the Duchy of Lancaster in der ersten Regierung von Premierminister Cameron ernannt. Nach dem Rücktritt David Camerons und dem Amtsantritt von Theresa May als Premierministerin am 13. Juli 2016 schied er aus dem Kabinett aus.[1] Im Rahmen der Resignation Honours des ehemaligen Premierministers David Cameron wurde Letwin zum Ritter geschlagen.[2] Im August 2019 verkündete der Abgeordnete, bei den kommenden Parlamentswahlen auf ein erneutes Antreten verzichten zu wollen.[3]
Am 4. September 2019 wurde er aufgrund seiner parlamentarischen Verweigerung der Unterstützung für den Brexit aus der Fraktion der Conservative Party ausgeschlossen.[4]
Am 19. Oktober 2019 verhinderte Letwin die Abstimmung über den neuverhandelten Brexit-Deal des britischen Premierministers Johnson durch die Einbringung eines Änderungsantrages (Letwin amendment) mit dem Ziel, die Abstimmung über die Vereinbarung zwischen dem Vereinigten Königreich und der Europäischen Union erst nach der Verabschiedung des Ratifizierungsgesetzes durchzuführen.[5][6]