1834 heiratete Nadeschda Borissowna Fürst Alexei Iwanowitsch Trubezkoi (1806–1855), der dann Vizegouverneur des Gouvernements Wilna, Kammerherr und schließlich Wirklicher Staatsrat (IV. Rangklasse) wurde. Sie bekamen zwei Töchter und einen Sohn. Das Haus der Trubezkois im Zentrum Moskaus war ein kulturelles Zentrum[2] mit einem glänzenden literarischen Salon. Nadeschda Trubezkaja pflegte die Bekanntschaft mit Pjotr Wjasemski, Alexander Puschkin, Wassili Schukowski und Nikolai Gogol.[1]
1842 trat Trubezkaja in den Rat für Kinderheime ein. 1844 organisierte sie mit Unterstützung Stepan Netschajews ein Heim für arme Waisenkinder jeglicher Herkunft, das dann zu den 1895 von Nikolaus II. anlässlich der Geburt seiner Tochter Olga Nikolajewna gegründeten Heilige-Olga-Kinderheimen gehörte. Nach dem Tode ihres Mannes 1855 widmete sich Trubezkaja vollständig der Wohltätigkeit. Im Winter 1859/1860 drohten Armenwohnviertel überschwemmt zu werden. Trubezkaja, ihre Schwester, ihre Mutter und einige Adlige mieteten ein Haus am Kalugaer Tor in Moskau für diese Bewohner. Im folgenden Jahr wurde unter aktiver Beteiligung Trubezkajas die Brüderliche Gesellschaft zur Versorgung der Mittellosen mit Wohnungen gegründet. Unter Trubezkajas Vorsitz verfügte die Gesellschaft zu Anfang des 20. Jahrhunderts über 3 Millionen Rubel Kapital und 40 Wohltätigkeitseinrichtungen. Patronin der Gesellschaft war Maria Fjodorowna, während Jelisaweta Fjodorown den Ehrenvorsitz innehatte.[2]
1869 wurde auf Trubezkajas Vorschlag das Damenkomitee der Moskauer Abteilung der Russischen Gesellschaft zur Fürsorge für verwundete und kranke Soldaten gegründet, die später die russische Rotkreuzgesellschaft wurde.
1877 zu Beginn des Russisch-Türkischen Krieges organisierte Trubezkaja einen Sanitätszug und ging trotz ihres vorgerückten Alters als barmherzige Schwester an die Front.[2] Nach einem Großbrand in Orenburg 1877 organisierte sie materielle Hilfe und fuhr selbst dorthin.
In Trubezkajas letzten Lebensjahren war Trubezkaja Mitglied des Kuratoriums des von ihr im Moskauer Stadtteil Chamowniki gegründeten Xenija-Kinderheims. Für ihre Tätigkeit erhielt sie das Kleine Kreuz des Ordens der Heiligen Katharina. Als ihr Sohn Alexei staatliche Gelder veruntreute, verkaufte sie ihr gesamtes Immobilienvermögen einschließlich ihres Hauses in Moskau, um ihren Sohn vor dem Selbstmord zu bewahren. Da sie ihr Geldvermögen immer für ihre Wohltätigkeit eingesetzt hatte, war sie nun mittellos. Wegen ihrer Verdienste wurde ihr aus Mitteln der Brüderlichen Gesellschaft eine Pension gewährt und eine gemietete Wohnung zur Verfügung gestellt in ihrem früheren Hause, das Sergei Schtschukin gekauft hatte.